ЯНУМЕТ (JANUMET^®)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Затверджено МОЗ Украiни від 2015-08-04 р. № 489. Р.п. № UA/11003/01/01, UA/11003/01/02, UA/11003/01/03

Склад

діючі речовини: ситагліптин, метформіну гідрохлорид;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить ситагліптину фосфату моногідрату еквівалентно

50 мг ситагліптину та 500 мг або 850 мг, або 1000 мг метформіну гідрохлориду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію лаурилсульфат, натрію стеарилфумарат;

оболонка таблетки: барвник Опадрай II 85F94203 рожевий (таблетки 50 мг/500 мг) або Опадрай II 85F94182 рожевий (таблетки 50 мг/850 мг), або Опадрай II 85F15464 червоний (таблетки 50 мг/1000 мг);

склад барвника: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 3350, тальк, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Комбінація пероральних цукрознижувальних препаратів. Код АТС А10В D07.

Клінічні характеристики

Показання

Янумет показаний як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю над глікемією у пацієнтів із цукровим діабетом II типу, які не досягли адекватного контролю на тлі монотерапії метформіном або ситагліптином, або після неуспішного комбінованого лікування двома препаратами.

Янумет показаний у комбінації з похідними сульфонілсечовини (комбінація трьох препаратів) як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю над глікемією у пацієнтів з цукровим діабетом II типу, які не досягли адекватного контролю після лікування двома із трьох наступних препаратів: метформіном, ситагліптином або похідними сульфонілсечовини.

Янумет показаний у комбінації з агоністами PPAR-γ (наприклад, тіазолідиндіоном) як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю над глікемією у пацієнтів із цукровим діабетом II типу, які не досягли адекватного контролю після лікування двома із трьох наступних препаратів: метформіном, ситагліптином або агоністом PPAR-γ.

Янумет показаний пацієнтам із цукровим діабетом II типу (комбінація трьох препаратів) як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю над глікемією у комбінації з інсуліном.

Протипоказання

• Відома підвищена чутливість до ситагліптину фосфату, метформіну гідрохлориду або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Гострі стани, що можуть впливати на функцію нирок: дегідратація, тяжкі інфекції, шок.
• Гострі або хронічні захворювання, що можуть призводити до гіпоксії тканин, такі як серцева або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок.
• Помірні або тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв).
• Порушення функції печінки.
• Гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.
• Період годування груддю.
• Цукровий діабет I типу.
• Гострий або хронічний метаболічний ацидоз, включаючи діабетичний кетоацидоз (з комою або без).
• Радіологічні дослідження (внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин) (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування та дози

Загальна інформація

Режим дозування Янумету слід підбирати індивідуально, виходячи з поточної терапії, ефективності та переносимості, але не перевищуючи максимальної рекомендованої добової дози ситагліптину — 100 мг.

Янумет зазвичай застосовують 2 рази на добу під час вживання їжі, з поступовим збільшенням дози для мінімізації можливих побічних ефектів з боку ШКТ, що характерні для метформіну.

Рекомендації з дозування

Початкова доза препарату Янумет залежить від поточної гіпоглікемічної терапії. Янумет приймають 2 рази на добу під час вживання їжі.

Пропонуються такі дозування препарату:

50 мг ситагліптину/500 мг метформіну гідрохлориду.

50 мг ситагліптину/850 мг метформіну гідрохлориду.

50 мг ситагліптину/1000 мг метформіну гідрохлориду.

Для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю при монотерапії метформіном.

Початкова рекомендована доза Янумету для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю при монотерапії метформіном, повинна забезпечити добову рекомендовану дозу ситагліптину 100 мг, тобто по 50 мг ситагліптину 2 рази на добу плюс поточна доза метформіну.

Для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю при монотерапії ситагліптином.

Початкова рекомендована доза Янумету для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю при монотерапії ситагліптином, становить 50 мг ситагліптину/500 мг метформіну гідрохлориду 2 рази на добу. Надалі доза може бути збільшена до 50 мг ситагліптину/1000 мг метформіну гідрохлориду 2 рази на добу. Пацієнтам, які застосовують скориговану дозу ситагліптину через порушення функції нирок, лікування препаратом Янумет протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Для пацієнтів, які приймають комбінацію препаратів ситагліптину з метформіном.

При переході з комбінованого лікування ситагліптином і метформіном початкова доза препарату Янумет може бути еквівалентною дозі, у якій вони застосовували ситагліптин та метформін.

Для пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів, — ситагліптин, метформін або похідне сульфонілсечовини.

Початкова рекомендована доза препарату Янумет повинна забезпечити добову терапевтичну дозу ситагліптину 100 мг (50 мг ситагліптину 2 рази на добу). Початкову дозу метформіну визначають на основі рівня глікемічного контролю та поточної (якщо пацієнт приймає цей препарат) дози метформіну. Збільшення дози метформіну повинне бути поступовим для мінімізації пов'язаних з ним побічних ефектів з боку ШКТ. Пацієнтам, які приймають похідне сульфонілсечовини, буде доцільним знизити поточну дозу для зниження ризику розвитку сульфоніліндукованої гіпоглікемії.

Для пацієнтів, які приймають два з таких трьох гіпоглікемічних препаратів: ситагліптин, метформін або агоніст PPAR-γ (наприклад тіазолідиндіон).

Початкова рекомендована доза препарату Янумет повинна забезпечити добову терапевтичну дозу ситагліптину 100 мг (50 мг ситагліптину 2 рази на добу). Початкову дозу метформіну визначають на основі рівня глікемічного контролю та поточної (якщо пацієнт приймає цей препарат) дози метформіну. Збільшення дози метформіну повинно бути поступовим для мінімізації пов'язаних з ним побічних ефектів з боку ШКТ.

Для пацієнтів, які приймають два з таких трьох гіпоглікемічних препаратів: ситагліптин, метформін або інсулін.

Початкова рекомендована доза препарату Янумет повинна забезпечити добову терапевтичну дозу ситагліптину 100 мг (50 мг ситагліптину 2 рази на добу). Початкову дозу метформіну визначають на основі рівня глікемічного контролю та поточної (якщо пацієнт приймає цей препарат) дози метформіну. Збільшення дози метформіну повинно бути поступовим для мінімізації пов'язаних з ним побічних ефектів з боку ШКТ. Для пацієнтів, які застосовують чи починають застосовувати інсулін, може бути необхідним зниження дози інсуліну для зниження ризику розвитку гіпоглікемії.

Спеціальних досліджень безпеки та ефективності переходу з лікування іншими гіпоглікемічними препаратами на лікування комбінованим препаратом Янумет не проводилося. Будь-які зміни лікування цукрового діабету II типу повинні проводитися з обережністю та під контролем, з урахуванням можливих змін рівня контролю над глікемією.

Побічні реакції

Не проводилися клінічні дослідження терапії препаратом Янумету, проте була продемонстрована біоеквівалентність Янумету при спільному застосуванні ситагліптину і метформіну (див. розділ «Фармацевтичні характеристики»). Повідомлялося про серйозні побічні реакції, включаючи панкреатит та алергійні реакції. Повідомлялося про гіпоглікемію при застосуванні препарату в комбінації з сульфонілсечовиною (13,8%) та інсуліном (10,9%).

Ситагліптин і метформін

Побічні реакції зазначено за термінологією MedDRA, подано за класами систем органів та абсолютною частотою (Таблиця 1). Частота виникнення визначалася таким чином: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100, <1/10), непоширені (>1/1 000, <1/100), рідко поширені (>1/10 000,

Частоту виникнення побічних реакцій визначено на основі результатів плацебо-контрольованих клінічних досліджень і постмаркетингового досвіду

Таблиця 1.

Класи систем органів Побічна реакція	Частота виникнення побічних реакцій за режимами лікування (момент часу -24 тижні)
	Ситагліптин з метформіном	Ситагліптин з сульфонілсечовиною та метформіном	Ситагліптин з агоністом PPARγ (піоглітазон)	Ситагліптин з інсуліном та метформіном
Порушення з боку імунної системи
реакції гіперчутливості, у тому числі анафілактичні реакції*,†	частота невідома
Розлади метаболізму та харчування
гіпоглікемія†	поширені	дуже поширені	поширені	дуже поширені
Порушення з боку нервової системи
головний біль				непоширені
сонливість	непоширені
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння
інтерстиціальне захворювання легенів*	частота невідома
Шлунково-кишкові розлади
діарея	непоширені
нудота	поширені
метеоризм	поширені
запор	непоширені	поширені
біль у верхньому відділі ШКТ	непоширені
блювання	поширені	частота невідома*	частота невідома*	дуже поширені
сухість у роті				непоширені
гострий панкреатит *,†	частота невідома
летальний і нелетальний геморагічний і некротизуючий панкреатит*,†	частота невідома
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
ангіоневротичний набряк*,†	частота невідома
висипання*,†	частота невідома
кропив'янка*,†	частота невідома
шкірний васкуліт*,†	частота невідома
ексфоліативні стани шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона*,†	частота невідома
Захворювання скелетно-м'язової та сполучної тканин
артралгія*	частота невідома
міалгія*	частота невідома
біль у кінцівках*	частота невідома
біль у попереку*	частота невідома
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи
погіршена ниркова функція*	частота невідома
гостра ниркова недостатність *	частота невідома
Загальні порушення
периферичний набряк			поширені
Дослідження
зменшена концентрація глюкози в крові	непоширені

* Побічні реакції були ідентифіковані шляхом постмаркетингового спостереження.

† Див. розділ «Особливості застосування».

Додаткова інформація про окремі активні речовини у складі фіксованої комбінації

Ситагліптин

У ході дослідженнь застосування ситагліптину 100 мг один раз на добу порівняно з плацебо повідомлялося про головний біль, гіпоглікемію, запор і запаморочення. Повідомлялось про побічні реакції незалежно від причинного зв'язку з лікарським засобом, і не менше 5% таких реакцій становили до інфекції верхніх дихальних шляхів і назофарингіт. Крім того, про остеоартрит і біль у кінцівках повідомлялося нечасто (на > 0,5% вище серед осіб, які приймали ситагліптин, порівнянно з контрольною групою).

У ході клінічних дослідженнь спостерігалося невелике підвищення рівня лейкоцитів (різниця в рівні лейкоцитів між групою досліджуваного препарату і плацебо становила приблизно 200 клітин/мкл; середній початковий рівень лейкоцитів приблизно дорівнював 6 600 клітин/мкл) внаслідок невеликого підвищення рівня нейтрофілів. Це спостереження підтверджувалося в більшості, але не в усіх дослідженнях. Ця зміна в лабораторних показниках не вважається клінічно значущою.

Метформін

У таблиці 2 побічні реакції надано за класами систем органів і частотою. Категорії частоти базуються на інформації, представленій в короткій характеристиці на лікарський препарат для ЄС.

Частота виникнення побічних реакцій, пов'язаних з метформіном, визначена на основі результатів клінічних досліджень і постмаркетингового досвіду

Таблиця 2.

Побічна реакція	Частота
Розлади метаболізму та харчування
лактатацидоз	дуже рідко поширені
дефіцит вітаміну B12a	дуже рідко поширені
Порушення з боку нервової системи
Присмак металу	поширені
Шлунково-кишкові розлади
симптоми з боку шлунково-кишкового трактуb	дуже поширені
Розлади з боку гепатобіліарної системи
порушення функції печінки, гепатит	дуже рідко поширені
Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини
кропив'янка, еритема, свербіж	дуже рідко поширені

^a Тривале лікування метформіном пов'язане зі зниженням поглинання вітаміну В12, що в окремих випадках може призводити до клінічно значущого дефіциту вітаміну В12 (наприклад, мегабластна анемія).

^bСимптоми з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, діарея, біль в животі та втрата апетиту) виникали частіше на початку лікування і в більшості випадків самостійно.

Крім того, повідомлялося про побічні реакції: поширені — головний біль, кашель, блювання, гіпоглікемія, грибкові інфекції шкіри, інфекції верхніх дихальних шляхів, з невідомою частотою виявлено у ході постмаркетингових досліджень гострий панкреатит.

Передозування

Янумет

Немає даних щодо передозування препарату.

Ситагліптин

У здорових добровольців разові дози до 800 мг, як правило, переносились добре. При застосуванні під час клінічного дослідження дози 800 мг спостерігалося незначне подовження QTc, що не розглядалось як клінічно значуще. Немає досвіду застосування доз, що перевищують 800 мг. У ході досліджень не спостерігалось побічних реакцій, пов'язаних із дозою препарату, при застосуванні 600 мг на добу протягом 10 днів та 400 мг протягом 28 днів.

Ситагліптин слабко діалізується: за даними клінічних досліджень, протягом 3–4-годинного сеансу гемодіалізу виводилося тільки 13,5% дози. У разі клінічної необхідності призначають пролонгований гемодіаліз. Даних про ефективність перитонеального діалізу ситагліптину немає.

Метформін

Були випадки передозування метформіну, включаючи прийом у кількостях, що перевищують 50 г. Гіпоглікемію спостерігали приблизно в 10% усіх випадків передозування, однак причинний зв'язок з передозуванням метформіну встановлений не був. Про розвиток лактатацидозу повідомлялося приблизно у 32% усіх випадків передозування метформіну. Можливе екстрене проведення гемодіалізу (метформін діалізується зі швидкістю до 170 мл/хв в умовах гарної гемодинаміки) для прискореного виведення надлишку метформіну при підозрі на його передозування.

У разі передозування препарату Янумет необхідно розпочати стандартні підтримуючі заходи: видалення з кишкового тракту залишку препарату, що ще не всмоктався, контроль показників життєдіяльності, включаючи ЕКГ, гемодіаліз, а також призначення підтримуючої терапії за необхідності.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Янумет, як і інші пероральні гіпоглікемічні препарати, не рекомендований до застосування в період вагітності.

Експериментальні дослідження з визначення секреції компонентів комбінованого препарату Янумету грудне молоко не проводилися, тому препарат не слід призначати в період годування груддю.

Як правило, в період вагітності та годування груддю застосовують тільки інсулін.

Діти. Безпека та ефективність препарату Янумет для дітей не вивчалися, тому препарат не застосовують пацієнтам цієї вікової категорії.

Особливості застосування

Янумет

Препарат Янумет не застосовують для лікування цукрового діабету 1 типу або діабетичного кетоацидозу.

Застосування Янумету потрібно припинити на час проведення радіологічних досліджень із внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних речовин, оскільки застосування таких препаратів може спровокувати гостре порушення функції нирок.

Моніторинг функції нирок. Переважний шлях виведення метформіну й ситагліптину — ниркова екскреція. Ризик кумуляції метформіну та розвитку лактатацидозу наростає пропорційно ступеню порушення функції нирок. Таким чином, пацієнтам із кліренсом креатиніну вище вікової межі норми лікування препаратом Янумет не рекомендується. У літніх пацієнтів слід намагатися досягти адекватного контролю мінімальною дозою препарату Янумет через вікове зниження функції нирок. У літніх пацієнтів, особливо віком понад 80 років, проводять ретельний моніторинг функції нирок.

Перед початком лікування препаратом Янумет, а також не рідше одного разу на рік після початку лікування проводять моніторинг функції нирок. При підвищеній ймовірності розвитку ниркової дисфункції контрольні перевірки проводять частіше, а при її виявленні відміняють прийом Янумет.

Розвиток гіпоглікемії при комбінуванні Янумету з похідними сульфонілсечовини або з інсуліном. Як і у разі комбінування інших гіпоглікемічних засобів з похідними сульфонілсечовини, гіпоглікемія спостерігалася при застосуванні ситагліптину і метформіну у комбінації з інсуліном або сульфонілсечовиною, тому для зниження ризику виникнення гіпоглікемії може бути необхідним знизити дози сульфонілсечовини або інсуліну.

Лактатацидоз. При кумуляції метформіну дуже рідко розвивається лактатацидоз, що є серйозним станом з причини високого показника смертності за відсутності невідкладного лікування. Найчастіше про розвиток лактатацидозу при застосуванні метформіну повідомлялось у пацієнтів з діабетом та супутньою нирковою недостатністю або будь-яким іншим патологічним станом, що супроводжується вираженою гіпоперфузією та гіпоксемією тканин та органів, із серцевою недостатністю, при нестабільній стенокардії/гострій серцевій недостатності, що супроводжуються вираженою гіпоперфузією та гіпоксією. Для попередження розвитку лактатацидозу необхідно оцінити фактори ризику, такі як погано контрольований діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, порушення функції печінки та стани, що супроводжуються гіпоксією.

Лактатацидоз характеризується ацидозним диспное, абдомінальним болем та гіпотермією, після чого розвивається кома. Лактатацидоз розвивається частіше поступово, початкові симптоми неспецифічні й включають нездужання, міалгії, респіраторний дистрес, підвищену сонливість і абдомінальні симптоми. Зі збільшенням ацидозу до вищезгаданих симптомів приєднуються гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадіаритмія.

Лабораторні показники: визначають плазмові концентрації електролітів, кетонів, глюкози, а також (за показниками) значення pH крові, рівень лактату, плазмову концентрацію метформіну. Якщо на тлі лікування метформіном визначена плазмова концентрація лактату у венозній крові перевищує верхню межу норми, залишаючись не вище 5 ммоль/л, це не характерно для лактатацидозу та може бути обумовлено такими станами, як погано контрольований цукровий діабет або ожиріння, або надмірним фізичним навантаженням, або технічною погрішністю виміру.

У пацієнтів із цукровим діабетом з метаболічним ацидозом за відсутності підтвердження кетоацидозу (кетонурії та кетонемії) слід припустити розвиток лактатацидозу.

При підозрі на розвиток лактатацидозу лікування метформіном відміняють і невідкладно проводять необхідні підтримуючі заходи. Можливе екстрене проведення гемодіалізу (метформін діалізується зі швидкістю до 170 мл/хв в умовах гарної гемодинаміки) для швидкої корекції ацидозу й виведення метформіну.

Зазначені заходи найчастіше призводять до швидкого зникнення всіх симптомів лактатацидозу та одужання хворого.

Гіпоглікемія. Гіпоглікемія не розвивається при лікуванні тільки Януметом за звичайних обставин, однак можлива на тлі голодування, після значного фізичного навантаження без подальшої компенсації витрачених калорій або при одночасному прийомі інших гіпоглікемічних препаратів (похідних сульфонілсечовини та інсуліну) або алкоголю. Більшою мірою розвитку гіпоглікемії зазнають літні та виснажені особи, що зловживають алкоголем, та пацієнти з наднирковозалозною або гіпофізарною недостатністю. Гіпоглікемію важко розпізнати в літніх хворих і пацієнтів, які приймають бета-адреноблокатори.

Панкреатит

Пацієнтів слід проінформувати про характерний симптом гострого панкреатиту: постійний, важкий біль у животі. Купіювання симптомів панкреатиту спостерігалося після припинення застосування ситагліптину (з підтримуючою терапією або без неї), але повідомлялося про дуже рідкі випадки некротичного або геморрагічного панкреатиту та/або смерті. У разі підозри на панкреатит слід припинити застосування препарату Янумет та інших потенційно підозрілих лікарських препаратів.

Реакції гіперчутливості. У постмаркетинговому періоді повідомлялося про такі реакції гіперчутливості у пацієнтів, які застосовували ситагліптин: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, ексфоліативні стани шкіри та синдром Стівенса-Джонсона. Такі реакції виникали протягом перших трьох місяців застосування ситагліптину й іноді — після застосування першої дози. Якщо є підозри щодо розвитку реакцій гіперчутливості, слід відмінити препарат, оцінити інші потенційні причини реакцій та призначити альтернативне лікування діабету.

Супутня медикаментозна терапія, що може негативно впливати на видільну функцію нирок або розподіл метформіну. Супутні препарати, які негативно впливають на функції нирок або на гемодинаміку, або на розподіл метформіну, зокрема катіонні препарати, що виводяться з організму шляхом канальцевої секреції, необхідно призначати з обережністю.

Радіологічні дослідження із внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних препаратів (наприклад внутрішньовенна урограма, внутрішньовенна холангіографія, комп'ютерна томографія з внутрішньовенним введенням контрастних речовин). Внутрішньосудинне введення контрастних речовин на основі йоду може викликати гостре порушення функції нирок. Зокрема, у пацієнтів, які приймали на час дослідження метформін, спостерігалися випадки розвитку лактатацидозу. Таким чином, прийом Януметутимчасово припиняють напередодні дослідження та протягом 48 годин після, поновлення лікування припустиме тільки після лабораторного підтвердження нормальної функції нирок.

Гіпоксичні стани. Судинний колапс (шок) будь-якої етіології, гостра серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, що супроводжуються розвитком гіпоксемії, можуть спровокувати розвиток лактатацидозу й наднирковозалозної азотемії. Якщо зазначені стани розвиваються у пацієнта на тлі лікування препаратом Янумет, прийом препарату слід негайно припинити.

Хірургічні втручання. Прийом препарату Янумет слід припинити за 48 годин до проведення будь-якого хірургічного втручання (за винятком малих маніпуляцій, що не вимагають обмежень питного режиму й голоду), проведення спінальної або епідуральної анестезії і аж до поновлення звичайного режиму прийому їжі, за умови лабораторного підтвердження нормальної функції нирок.

Уживання алкоголю. Алкоголь потенціює вплив метформіну на метаболізм молочної кислоти. Пацієнта слід попередити, що слід уникати вживання алкогольвмісних напоїв у період лікування препаратом Янумет.

Порушення функції печінки. Оскільки відомі випадки розвитку лактатацидозу у пацієнтів з порушенням функції печінки, призначати препарат Янумет пацієнтам із симптомами захворювання печінки не рекомендується.

Рівні вітаміну B₁₂. Можливе зниження нормальної плазмової концентрації вітаміну B₁₂ без розвитку клінічних симптомів дефіциту. Зниження вмісту вітаміну B₁₂ (внаслідок зниження кишкового всмоктування) в рідкісних випадках може ускладнитись анемією. Однак після відміни Янумету або після призначення вітамінотерапії концентрація вітаміну B₁₂ швидко відновлюється до норми. При лікуванні препаратом Янумет рекомендується щороку робити контрольний аналіз крові, будь-які відхилення підлягають адекватній інтерпретації та корекції.

Особам, схильним до розвитку дефіциту B₁₂ (внаслідок зниженого споживання або усмоктування вітаміну B₁₂ або кальцію), рекомендується визначати концентрацію вітаміну B₁₂ у сироватці крові з інтервалами в 2–3 роки.

Зміна клінічного статусу пацієнта з адекватно контрольованим цукровим діабетом II типу.

Якщо у пацієнта з раніше адекватно контрольованим цукровим діабетом II типу при прийомі препарату Янумет з'являються лабораторні відхилення або клінічні симптоми захворювання, особливо невстановлені та ті, що не піддаються чіткій ідентифікації, необхідно негайно виключити, в першу чергу, кетоацидоз або лактатацидоз за результатами аналізу сироватки крові на електроліти та кетони, за рівнем глюкози, а також (за показаннями) рН крові, концентрацією лактату, пірувату та метформіну. При розвитку ацидозу будь-якої етіології подальший прийом препарату Янумет відміняють та вживають заходів щодо корекції ацидозу.

Втрата контролю над глікемією. У ситуаціях фізіологічного стресу (гіпертермія, травма, інфекція або хірургічне втручання) у колись стабільного пацієнта можлива тимчасова втрата контролю над глікемією. У такі періоди припустима тимчасова заміна препарату Янумет на інсулін, а після зниження гострого епізоду пацієнт може відновити колишнє лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження не проводилися, але слід враховувати, що при застосуванні ситагліптину відмічалися запаморочення та сонливість, тому слід бути обережним при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Крім того, пацієнтів слід попередити про ризик гіпоглікемії при застосуванні Янумету в комбінації з сульфонілсечовиною або з інсуліном.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Існує підвищений ризик лактатацидозу при гострій алкогольній інтоксикації (особливо у разі голоду, виснаження або печінкової недостатності), викликаний активною речовиною метформіном у складі Янумету (див. розділ «Особливості застосування»). Слід уникати вживання алкоголю і медичних препаратів, що містять спирт (див. розділ «Протипоказання»).

Внутрішньосудинне застосування для радіологічних досліджень йодовмісних контрастних речовин може викликати порушення функції нирок і розвиток лактатацидозу внаслідок накопичення метформіну. Тому застосування Янумета слід припинити до або під час дослідження і не поновлювати протягом 48 годин після повторного дослідження функції нирок та їх нормалізації (див. розділ «Особливості застосування»).

Ситагліптин та метформін

Одночасний прийом багаторазових доз ситагліптину (по 50 мг 2 рази на добу) та метформіну (по 1000 мг 2 рази на добу) не супроводжувався значущими змінами фармакокінетичних параметрів ситагліптину або метформіну у хворих на цукровий діабет II типу.

Дослідження впливу взаємодії з іншими лікарськими засобами на фармакокінетичні параметри препарату Янумет не проводилися, однак проведена достатня кількість подібних досліджень по кожному з компонентів препарату.

Ситагліптин

У ході дослідженнь із взаємодії з іншими лікарськими засобами ситагліптин не виявив клінічно значущого впливу на фармакокінетику таких препаратів: метформіну, розиглітазону, глібенкламіду, симвастатину, варфарину, пероральних контрацептивів. Ґрунтуючись на цих даних, ситагліптин не інгібує ізоферменти CYP системи цитохрому CYP3А4, 2С8 або 2С9. Дані іn vitro свідчать, що ситагліптин також не пригнічує ізоферменти CYP2D6, 1А2, 2С19 і 2У6 та не індукує СYP3А4.

Супутня терапія нижче зазначеними препаратами, які найчастіше застосовували хворі на цукровий діабет II типу, не чинила клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину: гіпохолестеринемічні препарати (статини, фібрати, езетиміб), антиагреганти (клопідогрель), антигіпертензивні препарати (інгібітори АПФ, блокатори ангіотензинових рецепторів, бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, гідрохлоротіазид), аналгетики та нестероїдні протизапальні препарати (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепресанти (бупропіон, флюоксетин, сертралін), антигістамінні (цетиризин), інгібітори протонної помпи (омепразол, ланзопразол) і препарати для лікування еректильної дисфункції (силденафіл).

Відзначали незначне збільшення AUC (11%), а також середньої С_max (18%) дигоксину при одночасному застосуванні із ситагліптином. Це збільшення не вважається клінічно значущим, однак при одночасному прийомі дигоксину рекомендується спостереження за станом пацієнта. Відзначали збільшення AUC та С_max ситагліптину на 29% і 68% відповідно при спільному одноразовому пероральному прийомі препарату Янувія (ситагліптин) у дозі 100 мг і одноразовому пероральному прийомі циклоспорину (потужного інгібітору р-глікопротеїну) у дозі 600 мг. Зазначені зміни фармакокінетичних параметрів ситагліптину не є клінічно значущими.

Метформін

Глібурид. Будь-яких змін фармакокінетичних і фармакодинамічних параметрів метформіну не спостерігалося. Зміни значень AUC і C_max глібуриду були високоваріабельними. Недостатня інформація (одноразовий прийом) та невідповідність плазмової концентрації глібуриду спостережуваним фармакодинамічним ефектам ставлять під питання клінічну значущість цієї взаємодії.

Фуросемід. Спостерігається зміна фармакокінетичних параметрів обох препаратів. Фуросемід збільшує значення концентрації C_max метформіну в плазмі та цільній крові на 22%, значення AUC метформіну в цільній крові — на 15%, не змінюючи при цьому нирковий кліренс препарату. Значення C_max і AUC фуросеміду, в свою чергу, знижуються на 31% і 12% відповідно, а період напіввиведення знижується на 32% без істотних змін ниркового кліренсу фуросеміду. Інформації про взаємодії з іншими лікарськими засобами двох препаратів при тривалому спільному застосуванні немає.

Ніфедипін. При дослідженні взаємодії з іншими лікарськими засобами ніфедипіну та метформіну після одноразового прийому препаратів виявили збільшення плазмової C_max і AUC метформіну на 20% і 9% відповідно, а також збільшення кількості виділеного із сечею метформіну. T_max і період напіввиведення метформіну не змінилися. В основі — збільшення абсорбції метформіну в присутності ніфедипіну. Вплив метформіну на фармакокінетику ніфедипіну мінімальний.

Катіонні препарати. Катіонні препарати (тобто циметидин, амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, тріамтерен, тріметоприм або ванкоміцин), що виводяться шляхом канальцевої секреції, теоретично можуть вступити у взаємодію з метформіном, конкуруючи за спільну ниркову канальцеву транспортну систему. Подібну конкуренцію спостерігали при одночасному прийомі метформіну й циметидину в дослідженнях одноразових і багаторазових доз, із 60% збільшенням концентрації C_max метформіну в плазмі й цільній крові та 40% збільшенням значення AUC метформіну в плазмі та цільній крові. У дослідженні одноразових доз період напіввиведення метформіну не змінювався. Метформін не впливає на фармакокінетику циметидину. І хоча зазначені взаємодії з лікарськими засобами мають, в основному, теоретичне значення (за винятком циметидину), рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом і корекція дози препарату Янумет і/або вищевказаних катіонних препаратів, які екскретуються проксимальними відділами ниркових канальців, у випадках їхнього одночасного прийому.

Інші препарати. Деякі препарати мають гіперглікемічний потенціал і можуть впливати на налагоджений контроль над глікемією. До них належать тіазидні та інші діуретики, кортикостероїди (системної та місцевої дії), бета-2 агоністи, фенотіазини, препарати щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. При призначенні вищезазначених препаратів пацієнтові, який застосовує препарат Янумет, рекомендується ретельне спостереження за параметрами глікемічного контролю.

Інгібітори АПФ можуть знижувати рівні глюкози у крові. Якщо необхідно, дозу антигіперглікемічного препарату слід коригувати протягом одночасного застосування з іншими препаратами.

При одночасному прийомі метформіну та пропранололу або метформіну та ібупрофену не спостерігали зміни фармакокінетичних параметрів цих препаратів.

Лише незначна частина метформіну зв'язується з білками плазми крові, отже малоймовірні взаємодії метформіну з лікарськими препаратами, що активно зв'язуються з білками плазми, такими як саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол та пробенецид, на відміну від похідних сульфонілсечовини, які також активно зв'язуються з білками плазми.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Янумет являє собою комбінацію двох гіпоглікемічних препаратів із взаємодоповнюючим (комплементарним) механізмом дії, що призначена для поліпшення контролю глікемії у хворих на цукровий діабет II типу: ситагліптину, інгібітору дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), та метформіну гідрохлориду, представника класу бігуанідів.

Ситагліптин є активним при пероральному прийомі, високоселективним інгібітором ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), що призначений для лікування цукрового діабету II типу. Фармакологічні ефекти класу препаратів-інгібіторів ДПП-4 опосередковані активацією інкретинів. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих активних гормонів сімейства інкретинів: глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) і глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП). Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові ГПП-1 і ГІП сприяють збільшенню синтезу й секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. ГПП-1 також пригнічує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, знижуючи, таким чином, синтез глюкози в печінці. Цей механізм дії відрізняється від механізму дії похідних сульфонілсечовини, які стимулюють вивільнення інсуліну й при низьких рівнях глюкози крові, що спричиняє розвиток сульфоніліндукованої гіпоглікемії не тільки у хворих на цукровий діабет II тип, а й у здорових добровольців. Будучи високоселективним і ефективним інгібітором ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою й фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітинідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом (PPAR-), інгібіторів альфа-глікозидази й аналогів аміліну.

Метформін. Це гіпоглікемічний засіб, що підвищує толерантність до глюкози у хворих на цукровий діабет II типу, знижуючи базальний і постпрандіальний плазмовий рівень глюкози. Його фармакологічні механізми дії відрізняються від механізмів дії пероральних гіпоглікемічних препаратів інших класів.

Метформін знижує синтез глюкози в печінці, знижує всмоктування глюкози в кишечнику й підвищує чутливість до інсуліну шляхом посилення периферичного захоплення й утилізації глюкози. На відміну від похідних сульфонілсечовини, метформін не спричиняє гіпоглікемії ні у хворих на цукровий діабет II типу, ні у здорових добровольців (за винятком деяких обставин, див. розділ «Особливості застосування. Метформіну гідро- хлорид») і не викликає гіперінсулінемії. Під час лікування метформіном секреція інсуліну не змінюється, при цьому рівень інсуліну натщесерце та добове значення плазмового рівня інсуліну можуть знизитися.

Фармакокінетика.

Механізм дії. Янумет. Комбіновані таблетки Янумет (ситагліптин/метформіну гідрохлорид) по 50 мг/500 мг і 50 мг/1000 мг є біоеквівалентними окремому прийому відповідних доз ситагліптину фосфату (Янувія) та метформіну гідрохлориду.

З урахуванням доведеної біоеквівалентності таблеток з найменшою та найбільшою дозою метформіну, таблеткам із проміжною дозою метформіну 850 мг була також властива біоеквівалентність за умови комбінування в таблетці фіксованих доз препаратів.

Всмоктування.

Ситагліптин. Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87%. Прийом ситагліптину одночасно з жирною їжею не виявляє впливу на фармакокінетику препарату.

Метформіну гідрохлорид. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду при застосуванні натщесерце в дозі 500 мг становить 50–60%. Результати досліджень одноразового прийому таблеток метформіну гідрохлориду в дозах від 500 мг до 1500 мг і від 850 мг до 2550 мг свідчать про порушення дозопропорційності зі збільшенням дози, що скоріше обумовлено зниженим всмоктуванням, ніж прискореним виведенням. Одночасний прийом препарату з їжею знижує швидкість і кількість всмоктуваного метформіну, що підтверджується зниженням значення пікової плазмової концентрації (C_max) приблизно на 40%, зниженням значення площі під кривою "концентрація-час" (AUC) приблизно на 25%, а також 35-хвилинною затримкою в досягненні пікової плазмової концентрації (T_max) після одноразового прийому метформіну в дозі 850 мг одночасно з їжею порівняно зі значеннями відповідних параметрів після прийому аналогічної дози препарату натще. Клінічна значимість зниження значень фармакокінетичних параметрів не встановлена.

Розподіл.

Ситагліптин. Середній об'єм розподілу в рівноважному стані після одноразового внутрішньовенного введення 100 мг ситагліптину в здорових добровольців становить приблизно 198 л. Фракція ситагліптину, що зворотно зв'язується з білками плазми, відносно невелика (38%).

Метформін. Об'єм розподілу метформіну після одноразового перорального прийому в дозі 850 мг становив, у середньому, 654 ± 358 л. Метформін лише в дуже незначній кількості зв'язується з білками плазми, на відміну від похідних сульфонілсечовини (до 90%). Метформін частково й тимчасово розподіляється в еритроцитах. При застосуванні метформіну в рекомендованих дозах і режимах плазмової концентрації рівноважного стану (зазвичай <1 мкг/мл) досягають приблизно через 24–48 годин. За даними контрольованих досліджень, максимальні плазмові концентрації препарату не перевищували значення 5 мкг/мл навіть після прийому максимальних доз препарату.

Метаболізм.

Ситагліптин. Приблизно 79% ситагліптину виводиться в незміненому стані із сечею, метаболічна трансформація препарату мінімальна.

Після введення 14^с-міченого ситагліптину внутрішньо приблизно 16% введеної радіоактивності екскретувалося у вигляді метаболітів ситагліптину. Були виявлені в незначній концентрації 6 метаболітів ситагліптину, що не роблять будь-якого внеску в плазмову Дпп-4-інгібуючу активність ситагліптину. У дослідженнях іn vіtro ізоферменти системи цитохрому CYP3A4 і CYP2C8 визначені як основні, що беруть участь в обмеженому метаболізмі ситагліптину.

Метформін. Після одноразового внутрішньовенного введення здоровим добровольцям метформіну практично вся введена доза була виведена в незміненому стані з сечею. Метаболічні перетворення у печінці та екскреція з жовчю не відбувається, й у людини не виявлені ніякі метаболіти виведення незміненого метформіну.

Виведення.

Ситагліптин. Після прийому 14 ^с-міченого ситагліптину внутрішньо практично вся введена радіоактивність виводиться з організму протягом тижня, у тому числі 13% — через кишечник і 87% — із сечею. Середній період напіввиведення ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 години, нирковий кліренс — приблизно 350 мл/хв.

Виведення ситагліптину здійснюється переважно шляхом ниркової екскреції за механізмом активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом транспортера органічних аніонів людини третього типу (hOAT-3), що беруть участь у процесі елімінації ситагліптину нирками. Клінічна значущість участі hOAT-3 у транспорті ситагліптину не встановлена. Можлива участь р-глікопротеїну в нирковій елімінації ситагліптину (як субстрат), однак інгібітор р-глікопротеїну циклоспорин не знижує нирковий кліренс ситагліптину.

Метформін. Нирковий кліренс метформіну перевищує кліренс креатиніну в 3,5 раза, вказуючи на активну ниркову секрецію як основний шлях виведення. Після прийому метформіну приблизно 90% препарату, що всмоктався, виводиться нирками протягом перших 24 годин при значенні плазмової напівелімінації приблизно 6,2 години. В крові це значення подовжується до 17,6 години, вказуючи на можливу участь еритроцитів як потенційного компонента розподілу.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Хворі на цукровий діабет II типу.

Ситагліптин. Фармакокінетика ситагліптину у хворих на цукровий діабет II типу подібна до фармакокінетику здорових добровольців.

Метформін. При збереженій функції нирок фармакокінетичні параметри після одноразового й повторного прийомів метформіну у хворих на цукровий діабет II типу та здорових добровольців однакові, кумуляції препарату при застосуванні в терапевтичних дозах не відбувається.

Пацієнти із порушенням функції нирок.

Янумет. Янумет не слід призначати пацієнтам із порушенням функції нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Ситагліптин. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю відзначали приблизно 2-разове збільшення плазмової AUC ситагліптину, а в пацієнтів з тяжкою й термінальною стадією (на гемодіалізі) збільшення значення AUC було 4-разовим порівняно з контрольними значеннями у здорових добровольців.

Метформін. У пацієнтів зі зниженою нирковою функцією (за кліренсом креатиніну) період плазмового напіввиведення препарату подовжується, а нирковий кліренс знижується пропорційно зниженню кліренсу креатиніну.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Ситагліптин. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7–9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) середні значення AUC і C_max ситагліптину після одноразового прийому 100 мг збільшуються приблизно на 21% і 13% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Подібна різниця не є клінічно значущою.

Немає клінічних даних про застосування ситагліптину пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Однак, виходячи з переважно ниркового шляху виведення препарату, значущі зміни фармакокінетики ситагліптину в пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не прогнозуються.

Метформін. Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну в пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися.

Пацієнти літнього віку. Вікові зміни фармакокінетики препарату обумовлені зниженням видільної функції нирок. Лікування препаратом Янумет не показано літнім пацієнтам віком понад 80 років, за винятком осіб зі збереженим кліренсом креатиніну (див. розділ «Особливості застосування. Метформіну гідрохлорид»).

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 50/500 мг: продовгуваті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-рожевого кольору з гравіруванням «575» з одного боку;

таблетки 50/850 мг: продовгуваті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіруванням «515» з одного боку;

таблетки 50/1000 мг: продовгуваті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоного кольору з гравіруванням «577» з одного боку.

Термін придатності.

2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 таблеток у блістері; по 2 або 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

1. Фросст Іберика, С.А., Іспанія/Frosst Iberica, S.A., Spain.

2. Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди / Merck, Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

3. Патеон Пуерто Ріко, Інк., Пуерто Ріко/Patheon Puerto Rico, Inc., Puerto Rico.

4. Патеон Пуерто Ріко, Інк., Пуерто Ріко/Patheon Puerto Rico, Inc., Puerto Rico.

Місцезнаходження

1. Віа Комплютенсе, 140, 28805 Алкалья де Енарес, Мадрид, Іспанія /Via Complutense, 140, Alcala de Henares, 28805 Madrid, Spain.

2. Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди / Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.

3. Вул. 670, км 2.7, 00674 Манаті, Пуерто Ріко/ State Road 670, km 2.7, 00674 Manati, Puerto Rico.

4. Вілла Бланка Індастріал Парк, км. 34,8, вул. Хосе Гарідо, Кагуас, 00725, Пуерто Ріко/ Villa Blanca Industrial Park, km 34.8,Calle Jose Garrido, Caguas, 00725, Puerto Rico.