Еналозид 25мг №30 Фармак

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕНАЛОЗИД^® 12,5

(ENALOZID 12,5)

Склад:

діючі речовини: еналаприл, гідрохлоротіазид;

1 таблетка містить: еналаприлу малеату у перерахуванні на 100% речовину — 10 мг, гідрохлоротіазиду в перерахуванні на 100% речовину — 12,5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль картопляний, повідон, кальцію стеарат.

Лікарська форма.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або білого з кремовим відтінком кольору, з плоскою поверхнею, фаскою і рискою або без риски.

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані препарати інгібіторів АПФ. Еналаприл і діуретики.

Код АТХ С09В А02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лікарський засіб є комбінацією інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (еналаприлу малеат) і діуретика (гідрохлоротіазид).

Ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) — це пептидилова дипептидаза, що каталізує перетворення ангіотензину І у пресорну субстанцію ангіотензин ІІ. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який пригнічує АПФ. Пригнічення АПФ призводить до зменшення рівня у плазмі крові ангіотензину ІІ, що призводить до збільшення активності реніну плазми крові (через пригнічення негативного оборотного зв'язку при вивільненні реніну) і зменшення секреції альдостерону.

АПФ ідентичний кініназі ІІ. Еналаприл може також блокувати розпад брадикініну, який є потужним вазодепресорним пептидом. Однак роль цього факту у терапевтичних ефектах еналаприлу залишається невідомою. У той час як механізм, за яким еналаприл знижує артеріальний тиск, передусім пов'язують із пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що відіграє основну роль у регуляції артеріального тиску, еналаприл може виявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів із низькореніновою гіпертензією.

Гідрохлоротіазид (ГХТЗ) — це сечогінний і антигіпертензивний засіб, що підвищує активність реніну плазми крові. Антигіпертензивні ефекти двох компонентів є адитивними і, як правило, тривають 24 години. Хоча один еналаприл проявляє гіпотензивну дію навіть у пацієнтів із низькореніновою гіпертензією, одночасне застосування з гідрохлоротіазидом у таких пацієнтів призводить до більшого зниження артеріального тиску. Компонент еналаприлу у препараті, як правило, послабляє зменшення калію, спричинене прийомом гідрохлоротіазиду.

Фармакокінетика.

Еналаприлу малеат

Після перорального застосування еналаприл швидко абсорбується, досягаючи максимальних концентрацій у сироватці крові протягом 1 години. Базуючись на показнику виведення з сечею, об'єм абсорбції еналаприлу при пероральному застосуванні становить приблизно 60–70%.

Після абсорбції еналаприл швидко та екстенсивно гідролізується до еналаприлату — потужного інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту. Максимальні концентрації еналаприлату у сироватці крові досягаються через 3–4 години після перорального застосування еналаприлу малеату. Виводиться еналаприл головним чином нирками. Основними компонентами у сечі є еналаприлат, що становить приблизно 40% від дози, та еналаприл у незміненому вигляді. За винятком перетворення в еналаприлат ознак істотного метаболізму еналаприлу немає. Профіль концентрації еналаприлату у сироватці крові характеризується пролонгованою термінальною фазою, що, імовірно, пов'язано зі зв'язуванням АПФ. В осіб із нормальною функцією нирок рівноважний стан концентрацій еналаприлату у сироватці крові досягається на 4-й день перорального застосування еналаприлу. Ефективний напівперіод кумуляції еналаприлату після багатократного перорального застосування еналаприлу становить 11 годин. Прийом їжі не впливає на абсорбцію еналаприлу у шлунково-кишковому тракті. Об'єм абсорбції і гідроліз еналаприлу є подібними при прийомі різних доз у межах рекомендованого терапевтичного діапазону.

Гідрохлоротіазид

При моніторингу рівнів у плазмі крові протягом принаймні 24 годин період напіввиведення із плазми крові становив 5,6–14,8 години. Гідрохлоротіазид не метаболізується, але швидко виводиться нирками. При пероральному застосуванні як мінімум 61% дози виводиться у незміненому вигляді протягом 24 годин. Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний і не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Еналаприл/гідрохлоротіазид

Одночасне багатократне застосування еналаприлу і гідрохлоротіазиду незначною мірою впливає або взагалі не має впливу на біодоступність цих препаратів. Комбінована таблетка є біоеквівалентною до окремих її компонентів, що застосовуються одночасно.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів‚ яким показана комбінована терапія.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до еналаприлу та до інших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), гідрохлоротіазиду та до інших похідних сульфонамідів або до інших компонентів лікарського засобу.
• Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, пов'язаного з лікуванням інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту.
• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
• Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв або рівень креатиніну у сироватці крові перевищує 265 мкмоль/л (3 мг/100 мл)).
• Стеноз ниркової артерії.
• Протипоказано під час проведення гемодіалізу.
• Клінічний стан після трансплантації нирки.
• Тяжкі порушення функції печінки.
• Анурія, первинний гіперальдостеронізм.
• Резистентна до лікування гіпокаліємія чи гіперкаліємія.
• Рефрактерна гіпонатріємія.
• Симптомна гіперурикемія (подагра).
• Вагітним або жінкам, які планують завагітніти (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Не слід застосовувати еналаприл з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еналаприлу малеат та гідрохлоротіазид

Інші антигіпертензивні препарати.

Супутнє застосування бета-блокаторів, метилдопи, блокаторів кальцієвих каналів може підвищувати гіпотензивний ефект препарату. Одночасне застосування нітрогліцерину та інших нітратів або вазодилататорів може додатково знизити артеріальний тиск.

Гангліоблокатори або адреноблокатори, поєднані з еналаприлом, слід вводити тільки за умови ретельного спостереження за станом пацієнта.

Препарати літію

Діуретики або інгібітори АПФ знижують нирковий кліренс літію і значно підвищують ризик інтоксикації літієм, тому одночасне застосування не рекомендується.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту > 3 г/добу і неселективні НПЗП, можуть послаблювати антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ, ефекти діуретиків та/або інших антигіпертензивних препаратів. У деяких пацієнтів із порушенням функції нирок (наприклад, пацієнти літнього віку або пацієнти з дегідратацією, включаючи тих, хто отримує лікування діуретиками), які застосовують НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2, одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ та інгібіторів АПФ спричиняє адитивний ефект на підвищення рівня калію в сироватці крові з подальшим погіршенням функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність. Такі ефекти, як правило, оборотні. Тому таку комбінацію слід вводити з обережністю пацієнтам з порушеннями функції нирок. Пацієнти повинні споживати достатню кількість рідини. Потрібен ретельний контроль функції нирок на початку супутньої терапії та періодично протягом такого лікування.

Еналаприл

Калійзберігаючі діуретики і калієві добавки.

Інгібітори АПФ можуть посилювати спричинену калійзберігаючими діуретиками гіперкаліємію. Застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду), а також застосування харчових добавок або сольових замінників, що містять калій, може призвести до істотного підвищення рівня калію у сироватці крові. Якщо наведені вище засоби показані у зв'язку з гіпокаліємією, їх слід застосовувати з обережністю, регулярно визначаючи рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Діуретики (тіазид або петльові діуретики).

Попереднє лікування діуретиками у великих дозах може призвести до зниження об'єму циркулюючої крові та підвищення ризику артеріальної гіпотензії на початку терапії еналаприлом (див. розділ «Особливості застосування»). Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом припинення прийому діуретика, збільшення об'єму споживання солі або розпочинаючи лікування з низьких доз препарату.

Трициклічні антидепресанти/антипсихотичні засоби/наркотики.

Одночасне застосування анестетиків, трициклічних антидепресантів і антипсихотичних засобів з інгібіторами АПФ може призвести до подальшого зниження артеріального тиску.

Препарати золота.

Поодинокі реакції, подібні на реакції на нітрити (симптоми вазодилатації, у тому числі припливи, набряк обличчя, запаморочення, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія), спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися ін'єкційними препаратами золота (натрію ауротіомалат) та сумісно інгібітором АПФ, у тому числі еналаприлом.

Сумісний прийом інгібіторів АПФ та інгібіторів mTOR (наприклад, темсиролімусу, сиролімусу, еверолімусу) може підвищувати ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування).

Симпатоміметики.

Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Алкоголь

Алкоголь підсилює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні препарати.

Епідеміологічні дослідження вказують на те, що супутнє застосування інгібіторів АПФ та антидіабетичних засобів (інсуліни, пероральні гіпоглікемічні засоби) може підвищити ефект зниження глюкози у крові з ризиком гіпоглікемії. Такий ефект, імовірно, матиме місце протягом перших тижнів супутнього лікування та у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики, бета-блокатори.

Еналаприл можна з обережністю застосовувати разом з ацетилсаліциловою кислотою (коли її застосовують як тромболітичний засіб), тромболітичними засобами і бета-блокаторами.

Супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину.

Повідомлялося, що у пацієнтів з підтвердженою атеросклеротичною хворобою, серцевою недостатністю або з цукровим діабетом і ураженням органів-мішеней супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину асоціюється з вищою частотою появи артеріальної гіпотензії, синкопе, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з такою при застосуванні тільки препарату ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Подвійна блокада (наприклад, комбінуванням інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ) повинна обмежуватись індивідуально визначеними випадками та супроводжуватися ретельним моніторингом функції нирок, рівнів калію та артеріального тиску.

Гідрохлоротіазид

Нижченаведені лікарські засоби можуть взаємодіяти з тіазидними діуретиками при їх одночасному застосуванні

Недеполяризуючі міорелаксанти (наприклад, тубокурарин).

Можливе посилення чутливості до дії міорелаксантів.

Алкоголь, барбітурати, наркотичні анальгетики.

Може відбуватися потенціювання ортостатичної гіпотензії.

Антидіабетичні препарати (пероральні антидіабетичні засоби та інсулін).

На тлі лікуванні тіазидами можливе зниження глюкозотолерантності. Може виникнути потреба в зміні дозування. Метформін слід застосовувати з обережністю через ризик виникнення лактатацидозу внаслідок можливої ниркової недостатності, пов'язаної з прийомом гідрохлоротіазиду.

Холестирамін та смоли колестиполу.

Аніонно-обмінні смоли можуть зменшити всмоктування гідрохлоротіазиду. Однократні дози холестираміну або смол колестиполу знижують всмоктування гідрохлоротіазиду зі шлунково-кишкового тракту відповідно на 85% та 43%.

Подовження інтервалу QT (наприклад, прокаїнамід, аміодарон, соталол).

Підвищений ризик тахікардії типу «пірует».

Серцеві глікозиди.

Гіпокаліємія може підвищити чутливість або збільшити клінічну відповідь серця на токсичність дигіталісу (наприклад, підвищена шлуночкова збудливість).

Амфотерицин В (парентерально), кортикостероїди, адренокортикотропний гормон, стимулюючі проносні засоби або гліциризин (виявлений у лакриці).

Гідрохлоротіазид може посилювати порушення електролітного балансу, переважно гіпокаліємію.

Калійуретичні діуретики (наприклад, фуросемід), карбеноксолон, проносні засоби (у разі зловживання).

Гідрохлоротіазид може cпричинити підвищення втрати калію і/або магнію.

Пресорні аміни (наприклад, адреналін).

Тіазиди можуть знизити реакцію у відповідь на пресорні аміни, але не настільки, щоб виключати супутній прийом.

Цитотоксичні препарати (наприклад, циклофосфамід, метотрексат).

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть знижувати виведення цитотоксичних лікарських засобів нирками та посилити їх мієлосупресивний ефект.

Інгібітори простагландин-синтази.

У деяких пацієнтів їх застосування може зменшувати діуретичні, натрійуретичні та антигіпертензивні ефекти діуретиків.

Лікарські засоби, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол).

Може потребуватися корекція доз лікарських засобів, що сприяють виведенню сечової кислоти, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати концентрацію сечової кислоти в сироватці крові. Може виникнути необхідність у збільшенні дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасний прийом тіазидів може підвищувати частоту виникнення випадків гіперчутливості до алопуринолу.

Саліцилати.

У разі прийому високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати їх токсичну дію на центральну нервову систему.

Метилдопа.

Є окремі повідомлення про виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду і метилдопи.

Циклоспорин.

При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватись гіперурикемія та зростати ризик ускладнень на зразок подагри.

Антихолінергічні засоби (наприклад, атропін, біпериден).

Збільшують біодоступність тіазидних діуретиків внаслідок зниження моторики шлунково-кишкового тракту і швидкості випорожнення шлунка.

Алкоголь (етанол), барбітурати, наркотичні засоби або антидепресанти.

Можуть призводити до посилення ортостатичної гіпотензії.

Інші гіпотензивні засоби.

Адитивний ефект.

Глікозиди наперстянки.

Гіпокаліємія або гіпомагніємія, індукована прийомом тіазидів, може призвести до розвитку серцевої аритмії, спричиненої глікозидами наперстянки.

Лікарські препарати, на які впливає зміна вмісту калію в сироватці крові.

Періодичний контроль вмісту калію в сироватці крові та ЕКГ рекомендовані при одночасному прийомі лозартану/гідрохлоротіазиду з лікарськими засобами, на які впливає зміна вмісту калію в сироватці крові (наприклад, глікозиди наперстянки та антиаритмічні препарати), а також з нижченаведеними засобами (в тому числі з антиаритмічними), які спричиняють тахікардію типу «пірует», при цьому гіпокаліємія є фактором ризику розвитку тахікардії типу «пірует» (шлуночкової тахікардії):

• антиаритмічні препарати класу Ia (наприклад, хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні препарати класу III (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
• деякі антипсихотичні засоби (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлупіразин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
• інші препарати (наприклад, бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкаміцин для внутрішньовенного введення).

Солі кальцію.

Тіазидні діуретики можуть збільшувати вміст кальцію у сироватці крові внаслідок зниження його виведення. При необхідності призначення препаратів кальцію дозу слід підбирати, контролюючи вміст кальцію в сироватці крові.

Вплив на результати лабораторних досліджень.

Через вплив на метаболізм кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Карбамазепін.

З огляду на ризик симптоматичної гіпонатріємії необхідно здійснювати клінічний і біологічний моніторинг.

Йодовмісні контрастні засоби.

У випадку індукованої діуретиками дегідратації підвищується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, переважно при застосуванні високих доз контрастних засобів. Пацієнти потребують регідратації до введення йодовмісних препаратів.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), ацетилсаліцилову кислоту >3 г/добу і неселективні НПЗП.

При одночасному застосуванні НПЗП можуть послаблювати антигіпертензивний ефект гідрохлоротіазиду та посилювати вплив гідрохлоротіазиду на рівень калію в сироватці крові.

Бета-блокатори та діазоксид.

Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, з бета-блокаторами може підвищувати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.

Амантадин.

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть збільшувати ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Особливості застосування.

Еналаприл та гідрохлоротіазид

Артеріальна гіпотензія та дисбаланс електролітів.

Симптоматичну артеріальну гіпотензію рідко спостерігають у пацієнтів із неускладненою артеріальною гіпертензією. Серед пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які отримують Еналозид^® 12,5, артеріальна гіпертензія розвивається частіше у пацієнтів із порушенням водно-електролітного обміну, наприклад, унаслідок терапії діуретиками, обмеження вживання солі, діалізу, діареї або блювання. В такому разі необхідно проводити регулярний контроль рівня електролітів у сироватці крові. Симптоматична артеріальна гіпотензія розвивалася частіше у пацієнтів з більш тяжкими формами серцевої недостатності, яким застосовували вищі дози петльових діуретиків, з гіпонатріємією або порушеннями функції нирок. Таким пацієнтам лікування препаратом слід починати під наглядом лікаря.

Пацієнтів слід обстежувати стосовно клінічних ознак водного та електролітного дисбалансу, таких як дегідратація, гіпонатріємія, гіпохлоремічний алкалоз, що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому; гіпомагніємія або гіпокаліємія, що можуть виникати внаслідок діареї або блювання. У таких пацієнтів слід періодично перевіряти рівні електролітів у сироватці крові.

Особливо уважним повинен бути підхід до лікування пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, оскільки надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

При розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину та, якщо необхідно, ввести внутрішньовенно 0,9% розчин натрію хлориду. Транзиторна артеріальна гіпотензія при прийомі препарату не є протипоказанням для лікування, яке можна продовжувати після нормалізації артеріального тиску та відновлення об'єму рідини.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю і нормальним або зниженим артеріальним тиском препарат може додатково зменшити рівень артеріального тиску. Таку реакцію не слід розцінювати як підставу для припинення лікування. У тих випадках, коли артеріальна гіпотензія стає резистентною до лікування, слід знизити дозу та/або припинити лікування діуретиком та/або препаратом Еналозид^® 12,5.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (RAAS).

Подвійна блокада (наприклад, при додаванні інгібітору АПФ до антагоніста рецептора ангіотензину ІІ) повинна обмежуватися тільки окремими випадками з ретельним контролем артеріального тиску, функції нирок і рівнів електролітів. Під час декількох досліджень повідомлялося, що у пацієнтів зі встановленим атеросклеротичним ураженням судин, серцевою недостатністю або діабетом з ураженням органів-мішеней подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи пов'язана з вищою частотою артеріальної гіпотензії, непритомних станів, гіперкаліємії і погіршення функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно з такою при застосуванні одного препарату, що діє на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Не слід застосовувати еналаприл з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Протипоказання» або «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок.

Повідомлялося про порушення функції нирок, спричинене еналаприлом, особливо у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркових артерій. Якщо діагноз встановлено швидко і проведено відповідне лікування, ниркова недостатність, пов'язана з терапією еналаприлом, зазвичай оборотна.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією за відсутності ниркової недостатності при прийомі еналаприлу разом з діуретиком спостерігається підвищення рівня сечовини і креатиніну у сироватці крові. Може потребуватися зменшення дози еналаприлу та/або припинення прийому діуретиків. У такому разі необхідно враховувати можливість існування стенозу ниркових артерій.

Гіперкаліємія.

Комбінація еналаприлу та діуретика в низьких дозах може спричинити виникнення гіперкаліємії.

Літій

Супутній прийом еналаприлу та літію зазвичай не рекомендується.

Пацієнти літнього віку.

Ефективність і переносимість еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду, що застосовуються одночасно, подібні як у пацієнтів літнього віку, так і у молодших дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Застосування дітям.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

Еналаприл.

Аортальний або мітральний стеноз/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і всі вазодилататори, інгібітори АПФ слід призначати з обережністю пацієнтам з обструкцією вихідного отвору лівого шлуночка та обструкцією шляху відтоку; їх прийому слід уникати у разі кардіогенного шоку та гемодинамічно значної обструкції.

Реноваскулярна гіпертензія.

У пацієнтів із двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом аорти єдиної здорової нирки, які приймають інгібітори АПФ, існує підвищений ризик розвитку артеріальної гіпотензії. Навіть при слабких змінах рівня креатиніну сироватки крові може погіршитися функція нирок. Лікування цих пацієнтів слід розпочинати з низьких доз, ретельно коригуючи дози та контролюючи функцію нирок.

Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі.

У деяких пацієнтів, яким застосовували діаліз з використанням мембран із високою проникністю (наприклад, AN 69) і яких супутньо лікували інгібіторами АПФ, розвивалися анафілактоїдні реакції. Тому для таких пацієнтів рекомендується застосування діалізних мембран іншого типу або антигіпертензивних засобів іншої групи.

Пересадка нирок.

Досвід застосування лікарського засобу Еналозид^® 12,5 пацієнтам із нещодавно пересаженою ниркою відсутній. Тому лікування препаратом для них не рекомендується.

Порушення функції печінки.

Дуже рідко із застосуванням інгібіторів АПФ пов'язують синдром, який розпочинається з холестатичної жовтяниці і прогресує до некрозу печінки, іноді з летальним наслідком. Механізм цього синдрому невідомий. Пацієнтам, які отримують інгібітори АПФ, при виникненні жовтяниці або значному підвищенні рівня печінкових ферментів слід припинити їх прийом і отримати відповідну медичну допомогу.

Нейтропенія/агранулоцитоз.

Були повідомлення про нейтропенію/агранулоцитоз, тромбоцитопенію та анемію у пацієнтів, які отримують терапію інгібіторами АПФ. Нейтропенія рідко виникає у пацієнтів із нормальною функцією нирок і без особливих факторів ризику. Еналаприл слід дуже обережно застосовувати пацієнтам із колагенозом, при імунонодепресивній терапії, при лікуванні алопуринолом або прокаїнамідом, особливо якщо раніше встановлено порушення функції нирок. У деяких з таких пацієнтів розвиваються тяжкі інфекції, які іноді не реагують на інтенсивну терапію антибіотиками.

При застосуванні еналаприлу цим пацієнтам рекомендується періодичний контроль кількості лейкоцитів, а пацієнт повинен інформувати лікаря про будь-які ознаки інфекції.

Гіперкаліємія.

Протягом лікування інгібіторами АПФ, включаючи еналаприл, у деяких пацієнтів спостерігалося підвищення рівня калію в крові. Ризик виникнення гіперкаліємії підвищений у пацієнтів з нирковою недостатністю, з погіршеною функцією нирок, пацієнтів віком > 70 років, пацієнтів із цукровим діабетом, транзиторними станами, зокрема зі зневодненням, гострою серцевою декомпенсацією, метаболічним ацидозом, та у разі супутнього прийому калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду); при використанні харчових добавок або сольових замінників, що містять калій, а також у пацієнтів, які приймають інші препарати, що можуть спричинити підвищення рівня калію у сироватці крові (наприклад гепарин). Зокрема, прийом калійзберігаючих діуретиків, харчових добавок або сольових замінників, що містять калій, у пацієнтів з порушенням функції нирок може призвести до значного підвищення рівня калію у сироватці крові. Гіперкаліємія може спричинити серйозні, інколи летальні аритмії. Якщо супутній прийом еналаприлу та будь-якого з вищезгаданих препаратів вважається необхідним, їх слід застосовувати з обережністю, регулярно контролюючи вміст рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпоглікемія.

Пацієнтам, хворим на цукровий діабет, які приймають пероральні антидіабетичні препарати або інсулін, необхідний ретельний глікемічний контроль, особливо у перший місяць лікування інгібіторами АПФ.

Підвищена чутливість/ангіоневротичний набряк.

У деяких пацієнтів, яких лікували інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, включаючи Еналозид^® 12,5, з’являвся ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані. Він може виникати у будь-який час протягом лікування. У такому випадку застосування лікарського засобу Еналозид^® 12,5 необхідно негайно припинити і встановити постійне спостереження за пацієнтом, щоб упевнитися у повному зникненні симптомів. Навіть якщо відзначається лише набряк язика при відсутності дихального дистресу, пацієнт може потребувати тривалого спостереження, оскільки лікування антигістамінними і кортикостероїдними агентами може бути недостатнім.

Дуже рідко повідомлялося про летальний ангіоневротичний набряк гортані або язика. При виникненні набряку язика, голосової щілини або гортані імовірне виникнення обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які перенесли операцію на органах дихання. У цих випадках необхідне застосування невідкладної терапії, яка може включати підшкірне введення розчину адреналіну 1:1000 (0,3–0,5 мл) та/або заходи для забезпечення вільної прохідності дихальних шляхів.

У представників негроїдної раси, які застосовували інгібітори АПФ, частіше виникав ангіоневротичний набряк порівняно з пацієнтами інших рас.

Пацієнти, у яких раніше виникав ангіоневротичний набряк, який не пов'язують із застосуванням інгібіторів АПФ, можуть мати підвищений ризик його виникнення і при застосуванні інгібіторів АПФ.

Сумісний прийом інгібіторів АПФ та інгібіторів mTOR (мішені рапаміцину у ссавців; наприклад, темсиролімус, сиролімус, еверолімус) може підвищувати ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

Анафілактоїдні реакції при десенсибілізувальній терапії.

Зрідка у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, під час проведення десенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих розвивалися небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Подібних реакцій можна уникнути, якщо до початку гіпосенсибілізації тимчасово припинити прийом інгібітора АПФ.

Анафілактоїдні реакції при аферезі ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ).

Рідко при аферезі ЛПНЩ за допомогою декстрансульфату у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, можуть проявлятися небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Таких реакцій можна уникнути при тимчасовій відміні терапії інгібітором АПФ перед кожним аферезом.

Кашель.

Повідомлялося про виникнення кашлю при лікуванні інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель носить непродуктивний, стійкий характер і припиняється після відміни препарату. Кашель у зв'язку з лікуванням інгібітором АПФ необхідно враховувати при диференційній діагностиці кашлю.

Хірургічні операції/анестезія.

Під час великих хірургічних операцій або при анестезії із застосуванням препаратів, які спричиняють артеріальну гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину ІІ вторинно до компенсаторного вивільнення реніну. Якщо при цьому розвивається артеріальна гіпотензія, яку можна пояснити цими механізмами взаємодії, вона коригується за допомогою збільшення об'єму рідини.

Расовий фактор.

Еналаприл може менш ефективно знижувати артеріальний тиск у пацієнтів негроїдної раси з гіпертензією, ніж у пацієнтів іншої раси, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у крові цих пацієнтів.

Гідрохлоротіазид

Порушення функції нирок.

Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок, а також коли рівень кліренсу креатиніну 30 мл/хв і нижче (тобто при помірній або вираженій нирковій недостатності).

Таблетки Еналозид^® 12,5 не слід призначати пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), поки титрування окремих компонентів препарату не вкаже на потребу у дозах, присутніх у комбінованих таблетках.

Порушення функції печінки.

Тіазиди слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки навіть при незначних відхиленнях рідинного та електролітного балансу може виникнути печінкова кома.

Метаболічні та ендокринні ефекти.

Терапія тіазидами може змінювати толерантність до глюкози. Може бути потрібною корекція доз антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін. Лікування тіазидами може спровокувати прояви латентного діабету.

Тіазиди можуть знижувати рівні натрію, магнію та калію у сироватці крові.

Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів може асоціюватися з терапією тіазидними діуретиками; однак протягом застосування малих доз (12,5 мг) повідомлялося про мінімальний ефект або про його відсутність.

Тіазиди можуть зменшити виведення кальцію з сечею та спричинити періодичне незначне підвищення кальцію у сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може бути проявом прихованого гіперпаратиреоїдизму. Застосування тіазидів слід припинити перед проведенням тестів щодо функції щитовидної залози.

Терапія тіазидними діуретиками може спричиняти гіперурикемію та/або загострення подагри у деяких пацієнтів. Однак еналаприл може підвищувати рівень сечової кислоти у сечі та, таким чином, може послабити гіперурикемічний ефект гідрохлоротіазиду.

Хоча немає даних з контрольованих клінічних досліджень щодо пацієнтів, які отримували Еналозид^® 12,5, у них, як і у пацієнтів, які отримують діуретичну терапію, слід регулярно вимірювати рівні електролітів у сироватці крові.

Тіазиди (включаючи гідрохлоротіазид) можуть спричиняти дисбаланс рідини та електролітів (гіпокаліємія, гіпонатріємія і гіпохлоремічний алкалоз). Небезпечними ознаками порушення водно-електролітного балансу є ксеростомія, спрага, слабкість, летаргічний сон, сонливість, втомлюваність, м'язовий біль або судоми, м'язова слабкість, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія, порушення з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання).

Хоча протягом застосування тіазидних діуретиків може виникнути гіпокаліємія, сумісна терапія з еналаприлом може зменшити гіпокаліємію, спричинену застосуванням діуретика. Ризик гіпокаліємії може підвищуватися у пацієнтів з цирозом печінки, у пацієнтів з підвищеним діурезом, у разі недостатнього перорального вживання електролітів та у пацієнтів, які одночасно отримують терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном (АКТГ).

У спекотну погоду у пацієнтів, схильних до набряків, може виникати гіпонатріємія за рахунок розрідження крові. Дефіцит хлоридів зазвичай помірний і не потребує лікування.

Тіазиди підвищують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Препарат може впливати на результати таких лабораторних аналізів:

− препарат може знижувати рівень зв'язаного з білками йоду у плазмі крові;

− лікування препаратом слід припинити перед проведенням лабораторного обстеження з метою оцінки функції паращитовидних залоз;

− препарат здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці крові;

− гідрохлоротіазид може давати позитивний результат в антидопінговому тесті.

Підвищена чутливість.

У пацієнтів, схильних до алергії, або у хворих з бронхіальною астмою в анамнезі можуть виникати реакції підвищеної чутливості до гідрохлоротіазиду.

При застосуванні тіазидних діуретиків спостерігалося загострення або активація системного червоного вовчака.

Немеланомний рак шкіри.

Результати двох останніх фармакоепідеміологічних досліджень (згідно з датськими загальнонаціональними джерелами інформації, включаючи датський реєстр випадків раку та державний реєстр призначених ліків) показали сукупний дозозалежний зв'язок між застосуванням гідрохлоротіазиду та виникненням базальноклітинної карциноми і плоскоклітинної карциноми. Фотосенсибілізувальна дія гідрохлоротіазиду може бути причиною розвитку таких патологій. Пацієнтів, які приймають гідрохлоротіазид окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами, слід проінформувати щодо ризику виникнення немеланомного раку шкіри та рекомендувати їм регулярно перевіряти шкіру на предмет нових вогнищ ураження, а також змін в уже наявних, та повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри.

Підозрілі ураження шкіри підлягають гістологічному дослідженню за допомогою біопсії.

Пацієнтам слід рекомендувати обмежити перебування під сонячними променями та УФ-променями та використовувати належний захист у разі перебування під сонячними променями та УФ-променями з метою мінімізації ризику раку шкіри.

Доцільність застосування гідрохлоротіазиду також слід ретельно переглянути для пацієнтів, які мають рак шкіри в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Особливі застереження щодо допоміжних речовин.

Еналозид^® 12,5 містить лактозу. Пацієнтам з галактозною недостатністю, лактозною недостатністю Лаппа чи із синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Інгібітори АПФ протипоказано застосовувати вагітним та жінкам, які планують вагітність (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнток, які планують вагітність, необхідно інформувати відносно потенційної шкоди для плода, тому їх слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це можливо, розпочати альтернативну терапію.

Епідеміологічні висновки відносно ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності не є однозначними; однак не можна виключати деякого підвищення ризику. Відомо, що застосування інгібіторів АПФ під час ІІ і ІІІ триместру вагітності може зумовити розвиток фетотоксичності (зниження функції нирок, олігогідрамніон, ретардацію окостеніння черепа) і неонатальної токсичністі (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо прийом інгібіторів АПФ відбувався у період вагітності, слід проводити періодичні ультразвукові обстеження для оцінки інтраамніотичного простору. Однак як лікарям, так і пацієнтам необхідно знати про те, що олігогідрамніон може розвинутися вже після появи у плода необоротних уражень.

Якщо застосування інгібіторів АПФ відбулося у ІІ триместрі вагітності, рекомендується провести ультразвукове дослідження функції нирок ембріона та черепа ембріона.

Немовлят, матері яких приймали інгібітори АПФ, слід ретельно перевіряти на предмет артеріальної гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії. Еналаприл, який має здатність проникати крізь плаценту, можна частково вивести з організму новонародженого шляхом перитонеального діалізу; теоретично його можна вивести шляхом обмінного переливання крові, хоча немає досвіду щодо проведення останньої процедури.

Гідрохлоротіазид

Досвід застосування гідрохлоротіазиду у період вагітності, особливо у період І триместру, обмежений. Даних, отриманих з досліджень на тваринах, недостатньо.

Гідрохлоротіазид проникає крізь плацентарний бар'єр. При застосуванні у ІІ та ІІІ триместрах вагітності гідрохлоротіазид може порушити фетоплацентарний кровообіг і зумовлювати жовтяницю у плода або у новонародженої дитини, електролітний дисбаланс і тромбоцитопенію.

Гідрохлоротіазид не можна застосовувати для лікування набряків, артеріальної гіпертензії чи прееклампсії у вагітних, оскільки замість сприятливого впливу на перебіг захворювання він підвищує ризик зменшення об'єму плазми та погіршує матковоплацентарне кровопостачання.

Гідрохлоротіазид не слід використовувати для лікування есенціальної артеріальної гіпертензії у вагітних.

Гідрохлоротіазид протипоказано застосовувати у період вагітності.

Годування груддю

За деякими фармакокінетичними даними, дуже низькі концентрації лікарського засобу проникають у грудне молоко (див. розділ «Фармакокінетика»). Хоча такі концентрації і вважаються клінічно незначними, застосування лікарського засобу не рекомендується під час годування груддю новонароджених через гіпотетичний ризик ефектів з боку серцево-судинної системи та нирок, а також через недостатній досвід такого застосування. Якщо його застосування вкрай необхідне, годування груддю необхідно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час керування автомобілем та іншими механічними засобами слід бути обережними та враховувати можливість виникнення небажаних реакцій з боку нервової системи, включаючи запаморочення або сонливість.

Спосіб застосування та дози.

При артеріальній гіпертензії.

Початкова доза препарату — 1 таблетка 1 раз на добу. Якщо бажаний ефект не досягається, то добову дозу слід підвищувати до 2 таблеток 1 раз на добу. Максимальна доза — 2 таблетки на добу.

При нирковій недостатності.

Для пацієнтів із порушенням функції нирок, помірній або вираженій нирковій недостатності (при рівні кліренсу креатиніну 30 мл/хв і нижче) тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними.

Якщо рівень креатиніну у діапазоні від > 30 до < 80 мл/хв, Еналозид^® 12,5 слід застосовувати лише після попереднього визначення дози кожного з компонентів.

Рекомендована початкова доза еналаприлу малеату, що застосовується окремо, при легкому порушенні функції нирок становить від 5 до 10 мг.

Попереднє лікування діуретиками.

Якщо пацієнт вже отримує діуретики, рекомендується відмінити лікування або зменшити дозу діуретика принаймні за 2–3 дні до початку терапії Еналозидом^® 12,5, щоб уникнути різкого зниження артеріального тиску. Симптоматична артеріальна гіпотензія може виникнути на початку терапії Еналозидом^® 12,5, вона частіше спостерігається у пацієнтів‚ у яких попередня терапія діуретиками спричинила порушення водно-електролітного балансу.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

Передозування.

Лікування — симптоматичне і підтримуюче. Застосування препарату слід припинити і ретельно обстежити пацієнта. Запропоновані заходи включають: провокування блювання, якщо препарат було прийнято нещодавно, а також корекцію дегідратації, електролітного дисбалансу та артеріальної гіпотензії за допомогою загальноприйнятих заходів.

Еналаприлу малеат. Основним проявом передозування є виражена артеріальна гіпотензія, що виникає протягом 6 годин після прийому препарату і супроводжується блокадою ренін-ангіотензинової системи та ступором. Симптоми, пов'язані з передозуванням інгібіторами АПФ, можуть включати циркуляторний шок, електролітний дисбаланс, гіпервентиляцію легенів, тахікардію, прискорене серцебиття, запаморочення, тривожність та кашель. Рівні еналаприлу у плазмі крові, які перевищують у 100 і 200 разів максимальні рівні, що досягаються при прийомі терапевтичних доз, реєструвалися після прийому відповідно 300 мг і 440 мг еналаприлату. При появі артеріальної гіпертензії може бути необхідним введення ангіотензину ІІ та/або внутрішньовенне введення катехоламінів.

Рекомендованим лікуванням при передозуванні є внутрішньовенне введення 0,9% розчину натрію хлориду. Еналаприл може бути виведений із системного кровообігу за допомогою гемодіалізу.

При брадикардії, що резистентна до терапевтичних засобів, показана терапія за допомогою кардіостимулятора.

Гідрохлоротіазид. Найчастішими симптомами передозування є прояви гіпокаліємії, гіпохлоремії, гіпонатріємії і дегідратації внаслідок надмірного діурезу. Якщо також застосовувати препарат дигіталісу, гіпокаліємія може посилити прояви серцевої аритмії. Також проявами передозування може бути тахікардія, артеріальна гіпотензія, шок, слабкість, сплутаність свідомості, запаморочення, спазми м'язів, парестезія, виснаження, розлади свідомості, нудота, блювання, спрага, поліурія, олігурія, анурія, алкалоз, підвищений рівень азоту сечовини в крові (в основному ниркова недостатність).

Слід постійно контролювати важливі показники життєдіяльності, концентрації електролітів та рівень креатиніну в сироватці крові.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями були запаморочення і підвищена втомлюваність, що зазвичай зникали при зниженні дози і рідко вимагали відміни лікарського засобу.

Іншими побічними реакціями (1–2%) були: м'язові судоми, нудота, астенія, ортостатичні ефекти, включаючи артеріальну гіпотензію; головний біль, кашель та імпотенція.

Нижче наведено побічні реакції, про які повідомлялося, зокрема, під час застосування окремо еналаприлу або гідрохлоротіазиду, під час клінічних досліджень або після виходу препарату на ринок.

З боку серцево-судинної системи: неортостатична гіпотензія, пальпітація, тахікардія, біль у грудній клітці.

З боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит, діарея, блювання, диспепсія, абдомінальний біль, пептичні виразки, метеоризм, запор, сухість у роті, афтозні виразки.

З боку нервової системи/психіки: синкопе, безсоння, сонливість, парестезії, запаморочення, вертиго, втомлюваність, нездужання, нервозність, парез (внаслідок гіпокаліємії).

З боку органів дихання: диспное, алергічний альвеоліт.

З боку шкіри: синдром Стівенса — Джонсона, висипання, свербіж, посилена пітливість, діафорез, фоточутливість або інші дерматологічні реакції.

З боку системи крові: зниження рівня гемоглобіну, гематокриту, зменшення кількості тромбоцитів і лейкоцитів, рідко — нейтропенія, тромбоцитопенія, пригнічення функції кісткового мозку.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, ниркова недостатність, протеїнурія.

З боку репродуктивної системи: зниження лібідо.

Метаболічні розлади: подагра.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: шум у вухах.

Інші: симптомокомплекс, що може включати такі симптоми: гарячка, серозит, васкуліт, міалгія/міозит і артралгія/артрит, позитивний тест на антинуклеарні антитіла (АНА), збільшення ШОЕ, еозинофілія, лейкоцитоз.

Реакції гіперчутливості: рідко повідомлялося про випадки ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані (див. розділ «Особливості застосування»). Дуже рідко повідомлялося про інтестинальний ангіоневротичний набряк при застосуванні інгібіторів АПФ, включаючи еналаприл.

Зміни лабораторних показників: гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокаліємія, підвищення рівня азоту, сечовини крові та креатиніну сироватки крові, підвищення рівня печінкових ферментів та/або білірубіну у сироватці крові. Ці симптоми, як правило, носять оборотний характер при відміні препарату. Відзначалися випадки гіперкаліємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагніємії, гіперкальціємії, підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів крові. Вплив на результати таких лабораторних показників:

• препарат може знижувати рівень зв'язаного з білками йоду у плазмі крові;
• препарат здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці крові;
• через вплив на обмін кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функцій паращитовидних залоз, тому перед обстеженням оцінки їхньої функції лікування препаратом слід припинити.

Додаткові побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні окремих компонентів препарату і можуть бути потенційними побічними ефектами лікарського засобу Еналозид^® 12,5

Еналаприл.

З боку шлунково-кишкового тракту: ілеус, анорексія, зміна смакових відчуттів, стоматит, глосит, нудота.

З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність, гепатит (гепатоцелюлярний або холестатичний), холецистит, печінковий некроз, холестаз.

З боку нервової системи/психіки: депресія, сплутаність свідомості, розлади сну, аномальні сновидіння, астенія.

З боку органів дихання: легеневі інфільтрати, бронхоспазм/астма, біль у горлі та охриплість голосу, ринорея.

З боку серцево-судинної системи: порушення серцевого ритму, стенокардія, ортостатична гіпотензія, інфаркт міокарда або інсульт (можливо, внаслідок надмірної артеріальної гіпотензії у пацієнтів групи високого ризику), феномен Рейно.

З боку шкіри та слизових оболонок: фоточутливість, алопеція, еритродермія, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, пухирчатка.

З боку системи крові: апластична та гемолітична анемія, гіпонатріємія.

З боку імунної системи: кропив'янка, анафілактичний шок, аутоімунні порушення.

Метаболічні розлади: гіпоглікемія.

Інші: нечіткість зору, лімфаденопатія, олігурія, синдром порушення секреції антидіуретичного гормону, м'язові судоми.

Гідрохлоротіазид.

З боку серцево-судинної системи: аритмія.

З боку гепатобіліарної системи: жовтяниця (внутрішньопечінкова, холестатична), печінковий некроз, холестаз, холецистит.

З боку шлунково-кишкового тракту: анорексія, подразнення шлунка, сіалоденіт, зміна смакових відчуттів, нудота.

Метаболічні розлади: глюкозурія, гіпохлоремічний алкалоз (що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому), гіперурикемія (що може провокувати подагричні напади у пацієнтів з асимптомним перебігом захворювання), гіпоглікемія, зниження глюкозотолерантності (що може зумовити маніфестацію латентного цукрового діабету).

З боку системи крові: лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична та гемолітична анемія.

З боку імунної системи: анафілактична реакція, кропив'янка.

З боку шкіри та слизових оболонок: фоточутливість, некротизуючий ангіїт (васкуліт), токсичний епідермальний некроліз.

З боку органів зору: ксантопсія, транзиторне порушення зору.

З боку органів дихання: респіраторний дистрес (включаючи пневмонію і набряк легень).

З боку нервової системи/психіки: неспокій, дезорієнтація, зміни настрою, виснаження.

Зміни лабораторних показників: електролітний дисбаланс (включаючи гіпонатріємію).

Інші: гарячка, інтерстиціальний нефрит, спазми м'язів, судоми, відчуття спраги, статеві розлади.

Пухлини доброякісні, злоякісні та неуточнені (у тому числі кісти та поліпи).

Частота «невідома»: немеланомний рак шкіри (базальноклітинна карцинома та плоскоклітинна карцинома).

Опис виділених побічних реакцій

Немеланомний рак шкіри: за даними епідеміологічних досліджень, спостерігається залежність виникнення немеланомного раку шкіри від сукупної дози гідрохлоротіазиду(сукупний доза-ефект) (див. «Особливості застосування»).

Термін придатності.

2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері. По 2 або 3 блістери у пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ПАТ «Фармак».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 74.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕНАЛОЗИД^® 25

(ENALOZID 25)

Склад:

діючі речовини: еналаприлу малеат, гідрохлоротіазид;

1 таблетка містить у перерахуванні на 100% речовину: еналаприлу малеату 10 мг, гідрохлоротіазиду 25 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль картопляний, повідон, кальцію стеарат.

Лікарська форма.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки від білого до жовто-білого кольору з плоскою поверхнею, фаскою і рискою.

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ). Інгібітори АПФ та діуретики.

Код ATХ C09B A02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еналозид^® 25 є комбінацією інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (еналаприлу малеат) і діуретика (гідрохлоротіазид).

Ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) — це пептидилова дипептидаза, що каталізує перетворення ангіотензину І у пресорну субстанцію ангіотензин ІІ. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який пригнічує АПФ. Пригнічення АПФ призводить до зменшення рівня у плазмі крові ангіотензину ІІ, що веде до збільшення активності реніну плазми крові (через пригнічення негативного оборотного зв'язку при вивільненні реніну) і зменшення секреції альдостерону.

АПФ ідентичний кініназі ІІ. Еналаприл може також блокувати розпад брадикініну, який є потужним вазодепресорним пептидом. Однак роль цього факту у терапевтичних ефектах еналаприлу залишається невідомою. У той час як механізм, за яким еналаприл знижує артеріальний тиск, передусім пов'язують із пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що відіграє основну роль у регуляції артеріального тиску, еналаприл може проявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів із низькореніновою гіпертензією.

Гідрохлоротіазид — це сечогінний та антигіпертензивний засіб, що підвищує активність реніну плазми крові. Антигіпертензивні ефекти двох компонентів є адитивними і, як правило, тривають 24 години. Хоча один еналаприл проявляє гіпотензивну дію навіть у пацієнтів із низькореніновою гіпертензією, одночасне застосування з гідрохлоротіазидом у таких пацієнтів призводить до більшого зниження артеріального тиску. Компонент еналаприлу у препараті, як правило, послабляє зменшення калію, спричинене прийомом гідрохлоротіазиду.

Фармакокінетика.

Еналаприлу малеат. Після перорального застосування еналаприл швидко абсорбується, досягаючи максимальних концентрацій у сироватці крові протягом 1 години. Базуючись на показнику виведення з сечею, об'єм абсорбції еналаприлу при пероральному застосуванні становить приблизно 60%.

Після абсорбції еналаприл швидко та екстенсивно гідролізується до еналаприлату — потужного інгібітору ангіотензинперетворювального ферменту. Максимальні концентрації еналаприлату у сироватці крові досягаються через 3–4 години після перорального застосування еналаприлу малеату. Виводиться еналаприл головним чином нирками. Основними компонентами у сечі є еналаприлат, що становить приблизно 40% від дози, і еналаприл у незміненому вигляді. За винятком перетворення в еналаприлат ознак істотного метаболізму еналаприлу немає. Профіль концентрації еналаприлату у сироватці крові характеризується пролонгованою термінальною фазою, що, імовірно, пов'язано зі зв'язуванням АПФ. В осіб із нормальною функцією нирок рівноважний стан концентрацій еналаприлату у сироватці крові досягається на 4-й день перорального застосування еналаприлу. Ефективний напівперіод кумуляції еналаприлату після багатократного перорального застосування еналаприлу становить 11 годин. Прийом їжі не впливає на абсорбцію еналаприлу у шлунково-кишковому тракті. Об'єм абсорбції і гідроліз еналаприлу є подібними при прийомі різних доз у межах рекомендованого терапевтичного діапазону.

Гідрохлоротіазид. При моніторингу рівнів у плазмі крові протягом принаймні 24 годин період напіввиведення із плазми крові становив 5,6–14,8 години. Гідрохлоротіазид не метаболізується, але швидко виводиться нирками. При пероральному застосуванні як мінімум 61% дози виводиться у незміненому вигляді протягом 24 годин. Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний і не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Еналаприл/гідрохлоротіазид. Одночасне багатократне застосування еналаприлу і гідрохлоротіазиду незначним чином або взагалі не впливає на біодоступність цих препаратів. Комбінована таблетка є біоеквівалентною до окремих її компонентів, що застосовуються одночасно.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з нирковою недостатністю збільшується експозиція до еналаприлу та еналаприлату. У пацієнтів легкого та середнього ступеня ниркової недостатності (кліренс креатиніну 40–60 мл/хв) AUC еналаприлату у стабільному стані була приблизно в 2 рази більшою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, після введення 5 мг 1 раз на добу. При тяжкому ступені ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв), AUC збільшилась приблизно у 8 разів. При цьому рівні ниркової недостатності ефективний період напіввиведення еналаприлату подовжується, а час до стабільного стану затримується.

Еналаприлат можна вивести із загального кровообігу за допомогою гемодіалізу. Кліренс еналаприлату при діалізі становить 62 мл/хв.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів‚ яким показана комбінована терапія.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якого іншого компонента препарату.
• Порушення функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв).
• Резистентна до лікування гіпокаліємія.
• Симптомна гіперурикемія (подагра).
• Анурія.
• Ангіоневротичний набряк, пов'язаний з призначенням раніше інгібіторів АПФ, в анамнезі.
• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
• Гіперчутливість до препаратів, які є похідними сульфонаміду.
• Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю)»;
• Порушення функції печінки тяжкого ступеня.
• Одночасне застосування Еналозиду^® 25 з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73м²) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов'язана з підвищеним ризиком побічних явищ (гіпотензії, гіперкаліємії і погіршення функції нирок, у тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно з використанням одного препарату РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Інші антигіпертензивні засоби. Одночасне застосування цих препаратів може посилювати гіпотензивний ефект еналаприлу та гідрохлоротіазиду. Одночасне застосування з нітрогліцерином, іншими нітратами або іншими вазодилататорами може додатково знижувати артеріальний тиск.

Літій. Повідомлялося про зворотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та токсичності при одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ. Одночасне застосування тіазидних діуретиків може додатково підвищувати рівень літію та збільшувати ризик токсичної дії літію, якщо застосовувати інгібітор АПФ. Застосування препарату Еналозид^® 25 одночасно з препаратами літію не рекомендовано, але якщо така комбінація є необхідною, потрібно ретельно контролювати рівні літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) можуть послаблювати антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ, ефекти діуретиків та/або інших антигіпертензивних препаратів. З цієї причини антигіпертензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, інгібіторів АПФ або діуретиків може бути ослаблений при застосуванні НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2.

Одночасне застосування НПЗП (включаючи інгібітори ЦОГ-2) та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або інгібіторів АПФ демонструє додатковий ефект відносно збільшення рівня калію у сироватці крові та може призводити до порушення функції нирок. Ці ефекти, як правило, зворотні. Рідко може розвинутись ниркова недостатність, зокрема у пацієнтів з ослабленою функцією нирок (наприклад, у пацієнтів літнього віку або пацієнтів з дегідратацією, включаючи пацієнтів, які отримують лікування діуретиками). Тому таку комбінацію препаратів слід з обережністю застосовувати пацієнтам з ослабленою функцією нирок.

Еналаприлу малеат

Калійзберігаючі діуретики або добавки калію. Інгібітори АПФ знижують втрати калію, індуковані застосуванням діуретиків. Калійзберігаючі діуретики (такі як спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид), добавки калію або замінники солі, які містять калій, можуть призводити до значного підвищення рівня калію у сироватці крові. Якщо показане одночасне застосування таких препаратів через гіпокаліємію, лікування необхідно проводити з обережністю та часто контролювати рівень калію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Діуретики (тіазидні або петльові діуретики). Попереднє лікування діуретиками у великих дозах може призводити до дегідратації та ризику розвитку гіпотензії на початку лікування еналаприлом. Гіпотензивний ефект можливо послабити шляхом відміни діуретика, збільшенням об'єму рідини в організмі або збільшенням споживання солі.

Трициклічні антидепресанти/нейролептики/анестетики. Супутній прийом певних анестетиків, трициклічних антидепресантів та нейролептиків з інгібіторами АПФ може призвести до додаткового зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Симпатоміметики. Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні препарати. Результати епідеміологічних досліджень вказують на те, що супутнє застосування інгібіторів АПФ та антидіабетичних засобів (інсуліни, пероральні гіпоглікемічні засоби) може призвести до зниження рівня глюкози у крові з ризиком розвитку гіпоглікемії. Такий ефект, імовірно, матиме місце протягом перших тижнів супутнього лікування та у пацієнтів з порушенням функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Алкоголь. Алкоголь потенціює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітичні препарати та β-блокатори. Еналаприл можна з обережністю застосовувати разом з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітичними засобами та β-адреноблокаторами.

Препарати золота. Повідомлялося про виникнення нітроїдних реакцій (почервоніння обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія) у пацієнтів, які лікувалися ін'єкційними препаратами золота (натрію ауротіомалат) одночасно з інгібітором АПФ, у тому числі еналаприлом.

Супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину. У пацієнтів з підтвердженою атеросклеротичною хворобою, серцевою недостатністю або з цукровим діабетом з ураженням органів мішеней супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину асоціюється з вищою частотою появи артеріальної гіпотензії, синкопе, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з такою при застосуванні тільки препарату ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Подвійна блокада (наприклад, комбінуванням інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ) повинна обмежуватись індивідуально визначеними випадками та супроводжуватися ретельним моніторингом функції нирок, рівнів калію та артеріального тиску.

Гідрохлоротіазид

Недеполяризуючі м'язові релаксанти. Тіазиди можуть посилювати сприйнятливість до тубокурарину.

Алкоголь, барбітурати або наркотичні аналгетики. Можуть потенціювати розвиток ортостатичної гіпотензії

Антидіабетичні препарати (пероральні засоби та інсулін). Може бути необхідним коригування дози антидіабетичного препарату (див. «Особливості застосування»).

Смоли колестираміну та колестиполу. Абсорбція гідрохлоротіазиду зменшується у присутності аніонно-обмінних смол. Разова доза препарату колестирамінової або колестиполової смоли зв'язується з гідрохлоротіазидом і знижує його абсорбцію зі шлунково-кишкового тракту на 85% і 43% відповідно.

Збільшення інтервалу QT (хінідин, прокаїнамід, аміодарон, соталол). Підвищений ризик виникнення тріпотіння-мерехтіння шлуночків.

Глікозиди наперстянки. Гіпокаліємія може активізувати або посилювати реакцію з боку серця на токсичні ефекти наперстянки (наприклад, підвищення вентрикулярної збудливості).

Кортикостероїди, АКТГ. Посилюється електролітний дисбаланс, зокрема, гіпокаліємія.

Калійуретичні діуретики (наприклад, фуросемід), карбеноксолон або зловживання проносними засобами. Гідрохлоротіазид може збільшувати втрати калію та/або магнію.

Пресорні аміни (наприклад, адреналін). Ефект пресорних амінів може бути знижений (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Цитотоксичні препарати (наприклад, циклофосфамід, метотрексат). Тіазиди можуть зменшити виведення цитотоксичних лікарських засобів через нирки та посилити їхні мієлосупресивні ефекти.

Особливості застосування.

Еналаприлу малеат та гідрохлоротіазид

Гіпотензія та електролітний/водний дисбаланс. Симптоматична гіпотензія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією. Симптоматична гіпотензія частіше виникає у пацієнтів з порушеннями водного балансу, які застосовують Еналозид^® 25, наприклад, внаслідок терапії діуретиками, дієти з обмеженим вживанням солі, діареї або блювання. Для таких пацієнтів потрібно регулярно, через певні інтервали часу визначати рівні електролітів у сироватці крові. Особливу увагу слід приділити лікуванню пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, оскільки значне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Симптоматична гіпотензія спостерігалась у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і серцевою недостатністю, яка супроводжувалася або не супроводжувалася нирковою недостатністю.

При розвитку артеріальної гіпотензії потрібно покласти пацієнта на спину та, якщо необхідно, ввести внутрішньовенно інфузійно фізіологічний розчин натрію хлориду. Тимчасова гіпотензія не є протипоказанням до подальшого застосування препарату. Якщо після нормалізації об'єму циркулюючої крові виникає підвищення артеріального тиску, терапія може бути відновлена у звичайних дозах.

Порушення функції нирок. Еналозид^® 25 не слід призначати пацієнтам з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <80 мл/хв >30 мл/хв), доки титрування окремих компонентів препарату не досягне доз препарату в даній лікарській формі.

При терапії еналаприлом у поєднанні з діуретиком у деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без будь-яких ознак захворювання нирок до початку лікування виникало підвищення вмісту сечовини і креатиніну в крові. У таких випадках лікування Еналозидом^® 25 потрібно припинити, а також розглянути питання про можливий стеноз ниркової артерії.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). У пацієнтів при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищується ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і порушень функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). У зв'язку з цим подвійна блокада РААС (одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену) не рекомендується (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо подвійна блокада вважається за абсолютно необхідну, її слід проводити під наглядом лікаря з ретельним регулярним моніторингом функції нирок, водно-електролітного балансу, артеріального тиску. Не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Гіперкаліємія. Комбінація еналаприлу та діуретика у низьких дозах може спричинити виникнення гіперкаліємії.

Літій. Супутній прийом еналаприлу та літію зазвичай не рекомендується.

Супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину. Комбінування інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II слід обмежити індивідуально визначеними випадками, які супроводжуються ретельним моніторингом функції нирок, рівнів калію та артеріального тиску (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еналаприлу малеат

Аортальний стеноз/гіпертрофічна кардіоміопатія. Інгібітори АПФ (як і всі інші вазодилататори) слід застосовувати з обережністю пацієнтам з обструкцією шляхів відтоку з лівого шлуночка. Застосування інгібіторів АПФ необхідно уникати у випадку кардіогенного шоку та у випадку гемодинамічно значущої обструкції.

Ниркова недостатність. Повідомлялося про розвиток ниркової недостатності, пов'язаної з застосуванням еналаприлу, що спостерігалася переважно у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або основним захворюванням нирок, включаючи стеноз ниркової артерії. При своєчасній діагностиці та відповідному лікуванні ниркова недостатність, пов'язана з застосуванням еналаприлу, як правило, оборотна (див. «Спосіб застосування та дози»).

Реноваскулярна гіпертензія. При лікуванні інгібіторами АПФ хворих із білатеральним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки існує підвищений ризик виникнення гіпотензії та порушення функції нирок. Порушення функції нирок може виникати навіть при незначних змінах рівня креатиніну у сироватці крові. У таких пацієнтів лікування слід розпочинати з низьких доз та під наглядом лікаря, з обережністю збільшувати дозу та контролювати функцію нирок.

Пацієнти, яким проводять гемодіаліз. Застосування еналаприлу протипоказано пацієнтам, яким необхідно проведення діалізу при нирковій недостатності. Анафілактоїдні реакції спостерігалися у пацієнтів, які перебували на діалізі з використанням мембран з високою пропускною здатністю (таких як AN 69^®) та отримували одночасно лікування інгібіторами АПФ. Для цих пацієнтів необхідно використовувати діалізні мембрани іншого типу або гіпотензивні препарати інших класів.

Трансплантація нирки. Немає досвіду щодо застосування препарату пацієнтам, які нещодавно перенесли операцію з трансплантації нирки. Тому цим пацієнтам не рекомендовано лікування препаратом.

Печінкова недостатність. Рідко застосування інгібіторів АПФ супроводжувалося синдромом, який починається з холестатичної жовтяниці або гепатиту та прогресує до фульмінантного некротичного гепатиту, іноді з летальним наслідком. Механізм цього синдрому невідомий. Пацієнтам, які лікуються інгібіторами АПФ і у яких виникла жовтяниця або значне збільшення рівнів ферментів печінки, слід відмінити інгібітор АПФ та встановити відповідний медичний нагляд.

Нейтропенія/агранулоцитоз. Серед пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, повідомлялося про появу нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок та при відсутності інших ускладнюючих факторів нейтропенія з'являлася рідко. Еналаприл слід призначати дуже обережно пацієнтам з колагенозом судин, які проходять імуносупресантну терапію, лікування алопуринолом або прокаїнамідом, або при комбінації цих ускладнюючих факторів, особливо якщо вже існує порушення функції нирок. У деяких пацієнтів розвивалися серйозні інфекції, які у деяких випадках не відповідали на інтенсивну терапію антибіотиками. При призначенні еналаприлу таким пацієнтам рекомендується періодичний моніторинг кількості лейкоцитів і пацієнти повинні повідомляти про будь-який прояв інфекції.

Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів, які одержували лікування інгібіторами АПФ, включаючи еналаприл, спостерігалося збільшення рівня калія у сироватці крові.

До факторів розвитку гіперкаліємії належать ниркова недостатність, цукровий діабет, пацієнти віком >70 років, інтеркурентні стани, зокрема зневоднення, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз і супутнє застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду), харчових добавок або сольових замінників, що містять калій, а також застосування інших препаратів, асоційованих із підвищенням рівня калію в сироватці крові (наприклад, гепарин).

Застосування добавок калію, калійзберігаючих діуретиків та замінників солі, які містять калій, зокрема у пацієнтів з порушеннями функції нирок, може призводити до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Гіперкаліємія може стати причиною серйозної і навіть летальної аритмії.

Якщо одночасне призначення препарату Еналозид^® 25 і вказаних вище засобів вважається необхідним, їх слід застосовувати з обережністю і під частим контролем рівня калію у сироватці крові.

Гіпоглікемія. Пацієнтам із цукровим діабетом, які приймають пероральні антидіабетичні препарати або інсулін та починають приймати інгібітор АПФ, слід рекомендувати ретельно контролювати рівень цукру в крові, особливо протягом першого місяця комбінованої терапії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк. При лікуванні інгібіторами АПФ‚ включаючи еналаприлу малеат‚ були описані окремі випадки ангіоневротичного набряку обличчя‚ кінцівок‚ губ‚ язика‚ голосової щілини та/або гортані. У таких випадках необхідно негайно припинити лікування препаратом і встановити ретельний нагляд за станом пацієнта з метою контролю клінічних симптомів. Навіть у випадках, коли спостерігається лише набряк язика без респіраторного дистресу, необхідний тривалий нагляд за станом пацієнта, оскільки лікування антигістамінними препаратами і кортикостероїдами може бути недостатнім.

Дуже рідко повідомлялося про летальні випадки внаслідок ангіоневротичного набряку, який супроводжувався набряком гортані або язика. У пацієнтів з набряком язика, голосової щілини або гортані можливе виникнення обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів з хірургічним лікуванням дихальних шляхів в анамнезі.

У випадках‚ коли набряк локалізується у ділянці язика‚ голосової щілини або гортані‚ що може призвести до обструкції дихальних шляхів‚ слід негайно ввести підшкірно розчин адреналіну 1:1000 (0,3–0,5 мл) та здійснити інші відповідні лікувальні заходи.

Пацієнти‚ у яких раніше виникав ангіоневротичний набряк‚ не пов'язаний з прийомом інгібіторів АПФ‚ можуть бути більшою мірою схильні до виникнення ангіоневротичного набряку на тлі терапії інгібіторами АПФ.

У представників негроїдної раси, які застосовували АПФ, частіше виникав ангіоневротичний набряк порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Проте в цілому вважається, що у представників негроїдної раси підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

Анафілактоїдні реакції під час проведення десенсибілізації отрутою перетинчастокрилих.

Зрідка у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, розвивалися тяжкі анафілактоїдні реакції під час проведення гіпосенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих. Подібних реакцій можна уникнути, якщо до початку проведення гіпосенсибілізації тимчасово припинити прийом інгібітору АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час проведення аферезу ліпопротеїдів низької щільности (ЛПНЩ). У пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ під час проведення аферезу ЛПНЩ з декстрану сульфатом, рідко виникали загрозливі для життя анафілактоїдні реакції. Подібних реакцій можна уникнути, тимчасово припинивши застосування інгібітору АПФ перед проведенням кожного сеансу аферезу.

Кашель.Спостерігалися випадки кашлю на тлі терапії інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель носить непродуктивний, постійний характер і припиняється після відміни препарату. Кашель, що виникає внаслідок застосування інгібіторів АПФ, слід враховувати при диференційному діагнозі кашлю.

Хірургія/анестезія. Під час великих хірургічних втручань або під час анестезії із застосуванням засобів, які спричиняють гіпотензію, еналаприлат блокує утворення ангіотензину II вторинно до компенсаторного вивільнення реніну. Якщо при цьому розвивається гіпотензія, яка пояснюється подібним механізмом, її можна коригувати збільшенням об'єму рідини.

Вагітність

Не слід розпочинати прийом інгібіторів АПФ у період вагітності. Якщо продовження терапії інгібіторами АПФ не вважається важливим, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це можливо, слід розпочати альтернативну терапію.

Етнічні відмінності. Як і при застосуванні інших інгібіторів АПФ, еналаприл є менш ефективним у зниженні артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами інших рас. Можливо, це пояснюється більш високим показником превалювання низькоактивної ренінової системи серед пацієнтів негроїдної раси, хворих на гіпертонію.

Гідрохлоротіазид

Порушення функції нирок. Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок, а також коли рівень кліренсу креатиніну 30 мл/хв і нижче (тобто при помірній або вираженій нирковій недостатності).

Порушення функції печінки. Тіазиди слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки навіть при незначних відхиленнях рідинного та електролітного балансу може виникнути печінкова кома.

Метаболічні та ендокринні ефекти. Терапія тіазидами може змінювати толерантність до глюкози. Може бути потрібною корекція доз антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін.

Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів може асоціюватися з терапією тіазидними діуретиками, однак протягом застосування малих доз гідрохлоротіазиду (12,5 мг) повідомлялося про мінімальний ефект або про його відсутність.

Тіазиди можуть зменшити виділення кальцію з сечею та спричинити періодичне незначне підвищення кальцію у сироватці крові.

Виражена гіперкальціємія може бути проявом прихованого гіперпаратиреоїдизму. Застосування тіазидів слід припинити перед проведенням тестів щодо функції паращитовидних залоз.

Терапія тіазидними діуретиками може спричиняти гіперурикемію та/або загострення подагри у деяких пацієнтів. Однак еналаприл може підвищувати рівень сечової кислоти у сечі та таким чином може послабити гіперурикемічний ефект гідрохлоротіазиду.

Для пацієнтів, які отримують діуретичну терапію, слід регулярно вимірювати рівні електролітів у сироватці крові через відповідні інтервали часу.

Тіазиди (включаючи гідрохлоротіазид) можуть спричиняти дисбаланс рідини та електролітів (гіпокаліємія, гіпонатріємія і гіпохлоремічний алкалоз). Небезпечними ознаками порушення водно-електролітного балансу є ксеростомія, спрага, слабкість, летаргічний сон, сонливість, підвищена втомлюваність, м'язовий біль або судоми, м'язова слабкість, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія, порушення з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання).

Хоча протягом застосування тіазидних діуретиків може виникнути гіпокаліємія, сумісна терапія з еналаприлом може зменшити гіпокаліємію, спричинену застосуванням діуретика. Ризик гіпокаліємії може підвищуватися у пацієнтів із цирозом печінки, у пацієнтів з підвищеним діурезом, з недостатнім пероральним вживанням електролітів та у пацієнтів, які одночасно отримують терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном (АКТГ).

У спекотну погоду у пацієнтів, схильних до набряків, може виникнути гіпонатріємія. Дефіцит хлоридів зазвичай помірний та не потребує лікування.

Тіазиди підвищують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Підвищена чутливість

Під час прийому тіазидів реакції підвищеної чутливості можуть виникати у пацієнтів, з алергічною або бронхіальною астмою в анамнезі або без таких. Повідомлялося про випадки загострення або реактивації системного червоного вовчака.

Особливі застереження щодо неактивних компонентів препарату. Пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями галактозної недостатності, лактазної недостатності Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат Еналозид^® 25 не слід застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування вагітним.

Годування груддю.

Еналаприл і тіазидні діуретики проникають у грудне молоко. Застосування препарату Еналозид^® 25 у період годування груддю не рекомендовано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Деякі з небажаних ефектів, вказаних у розділі «Побічні реакції», можуть впливати на здатність керувати автотранспортом та/або механізмами.

Спосіб застосування та дози.

При артеріальній гіпертензії.

Початкова доза препарату — 1 таблетка 1 раз на добу. Якщо бажаний ефект не досягається, то добову дозу слід підвищувати до 2 таблеток 1 раз на добу. Максимальна доза — 2 таблетки на добу.

При нирковій недостатності.

Для пацієнтів із порушенням функції нирок, помірній або вираженій нирковій недостатності (при рівні кліренсу креатиніну 30 мл/хв і нижче) тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними.

Якщо рівень креатиніну у діапазоні від >30 до <80 мл/хв, Еналозид® 25 слід застосовувати лише після попереднього визначення дози кожного з компонентів.

Рекомендована початкова доза еналаприлу малеату, що застосовується окремо, при легкому порушенні функції нирок становить від 5 до 10 мг.

Попереднє лікування діуретиками.

Якщо пацієнт вже отримує діуретики, рекомендується відмінити лікування або зменшити дозу діуретика принаймні за 2–3 дні до початку терапії Еналозидом^® 25, щоб уникнути різкого зниження артеріального тиску. Симптоматична артеріальна гіпотензія може виникнути на початку терапії Еналозидом^® 25, вона частіше спостерігається у пацієнтів‚ у яких попередня терапія діуретиками спричинила порушення водно-електролітного балансу.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

Передозування.

Лікування — симптоматичне і підтримуюче. Застосування препарату слід припинити і ретельно обстежити пацієнта.

У разі випадкового передозування, якщо препарат приймали нещодавно, необхідно: промити шлунок, спровокувати блювання, прийняти активоване вугілля та проносні засоби, а також здійснити корекцію водного та електролітного дисбалансу та артеріальної гіпотензії за допомогою загальноприйнятих заходів.

Еналаприлу малеат. Ознаками передозування еналаприлу є виражена артеріальна гіпотензія, яка починається приблизно через 6 годин після прийому препарату і супроводжується блокадою ренін-ангіотензинової системи і ступором.

Симптоми, пов'язані з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть включати циркуляторний шок, порушення електролітного балансу, ниркову недостатність, гіпервентиляцію, тахікардію, пальпітацію, брадикардію, запаморочення, тривожність та кашель.

Рівні еналаприлату у плазмі крові, які перевищують у 100 і 200 разів максимальні рівні, реєструвалися після прийому відповідно 300 мг і 440 мг еналаприлу малеату.

Для лікування передозування рекомендується внутрішньовенне введення фізіологічного розчину.

Якщо виникає артеріальна гіпотензія, пацієнта слід покласти горизонтально з піднятими вгору ногами. Якщо необхідно, можливо розглянути питання про інфузійне введення ангіотензину ІІ та/або внутрішньовенне введення катехоламінів. Якщо препарат був прийнятий нещодавно, слід проводити заходи, спрямовані на виведення еналаприлу малеату з організму (провокування блювання, промивання шлунка, застосування абсорбентів та натрію сульфату). Еналаприл може бути видалений із системного кровотоку за допомогою гемодіалізу. При брадикардії, резистентній до проведеної терапії, показано використання кардіостимулятора. Слід постійно контролювати основні показники життєдіяльності організму, рівні електролітів та креатиніну в сироватці крові.

Гідрохлоротіазид. Найчастіше спостерігається симптоматика, зумовлена втратою електролітів (гіпокаліємією, гіпохлоремією, гіпонатріємією) і дегідратацією через надмірний діурез.

При одночасному прийомі препаратів дигіталісу гіпокаліємія може посилити перебіг аритмій.

Побічні реакції.

Інфекції та інвазії: сіалоаденіт.

З боку крові та лімфатичної системи: зниження рівня гемоглобіну та гематокриту, тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, панцитопенія, агранулоцитоз, анемія (включаючи апластичну та гемолітичну анемію), лімфаденопатія, пригнічення функції кісткового мозку, аутоімунні захворювання.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції.

З боку ендокринної системи: синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.

Метаболічні порушення: гіпокаліємія, подагра, порушення водно-електролітного балансу (у тому числі гіпонатріємія), підвищення рівня холестерину та тригліцеридів крові, гіпоглікемія, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіперглікемія, гіперкальціємія.

З боку нервової системи/психічні порушення: головний біль, депресія, синкопе, зміна смакових відчуттів, безсоння, нервозність, неспокій, сонливість, парестезії, вертиго, сплутаність свідомості, аномальні сновидіння, розлади сну, парез (внаслідок гіпокаліємії), зниження лібідо.

З боку органів зору: втрата гостроти зору, минуща втрата гостроти зору, ксантопсія.

З боку органів слуху: шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: запаморочення, гіпотензія, ортостатична гіпотензія, тахікардія, серцебиття, аритмія, стенокардія, синдром Рейно, припливи, інфаркт міокарда/інсульт (можливо, внаслідок надмірної гіпотензії пацієнтів групи високого ризику).

З боку органів дихання, грудної клітки та органів середостіння: біль у горлі та охриплість голосу, риніт, ринорея, кашель, задишка, легеневі інфільтрати, алергічний альвеоліт/еозинофільна пневмонія, бронхоспазм, астма, респіраторний дистрес (включаючи пневмоніт та набряк легень).

З боку шлунково-кишкового тракту: анорексія, сухість у роті, стоматит/афтозні виразки, глосит, нудота, блювання, панкреатит, діарея, диспепсія, біль у животі, метеоризм, запор, ангіоневротичний набряк кишечнику, ілеус, подразнення шлунка, пептичні виразки.

З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність, некроз печінки (може бути летальним), гепатит (гепатоцелюлярний або холестатичний), жовтяниця, холецистит (зокрема у пацієнтів з уже існуючою жовчокам'яною хворобою).

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: висипання (екзантема), гіперчутливість, ангіоневротичний набряк, включаючи ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані, пурпура, діафорез, свербіж, алопеція, кропив'янка, фоточутливість, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, шкірний червоний вовчак, еритродермія, пухирчатка, токсичний епідермальний некроліз, ексфоліативний дерматит. Повідомлялося про симптомокомплекс, що може включати кілька або всі наступні симптоми: гарячка, серозит, васкуліт, міалгія/міозит і артралгія/артрит, позитивний тест на антинуклеарні антитіла (АНА), збільшення ШОЕ, еозинофілія, лейкоцитоз. Можуть виникати висип, фоточутливість або інші дерматологічні реакції.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: м'язові судоми, м'язові спазми, артралгія.

З боку нирок та сечовидільної системи: ниркова дисфункція, ниркова недостатність, протеїнурія, олігурія, інтерстиціальний нефрит, глюкозурія.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: гінекомастія, імпотенція.

Лабораторні дослідження: гіперкаліємія, гіпонатріємія, підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищення сироваткового креатиніну, збільшення рівня печінкових ферментів і/або сироваткового білірубіну.

Розлади загального стану та реакції у місці введення: астенія, біль у грудях, гарячка, підвищена втомлюваність, відчуття дискомфорту.

Термін придатності.

2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері. По 2 або 3 блістери у пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ПАТ «Фармак».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 74.