Лоріста^® Н (Lorista^® Н)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Затверджено МОЗ Украiни від 2017-05-25 р. № 564. Р.п. № UA/6454/01/01

Склад

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг лозартану калію та 12,5 мг гідрохлоротіазиду;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, магнію стеарат, гіпромелоза, макрогол 4000, тальк, барвник хіноліновий жовтий (Е 104), титану діоксид (E 171).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Комбіновані препарати антагоністів ангіотензину II.

Код АТС С09D А01.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування артеріальної гіпертензії, коли монотерапія лозартаном або монотерапія гідрохлоротіазидом є недостатньою.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до лозартану, речовин, що є похідними сульфонаміду (таких як гідрохлоротіазид), або до будь-яких допоміжних речовин.
• Тяжка ниркова недостатність (а саме — кліренс креатиніну < 30 мл/хв).
• Анурія.
• Виражена печінкова недостатність, холестаз, обструктивні захворювання жовчовивідних шляхів.
• Терапевтично резистентна гіпокаліємія або гіперкальцемія.
• Стійка гіпонатріємія.
• Симптоматична гіперурикемія/подагра.

Спосіб застосування та дози

Лоріста^® Н можна застосовувати з іншими антигіпертензивними засобами.

Таблетки препарату слід ковтати, запиваючи склянкою води.

Застосування препарату не залежить від прийому їжі.

Артеріальна гіпертензія

Комбінацію лозартану та гідрохлоротіазиду не слід застосовувати як початкову терапію. По можливості доцільно титрувати дози компонентів препарату (лозартану та гідрохлоротіазиду).

При недостатній ефективності монотерапії компонентами препарату можна застосовувати безпосередньо комбінований препарат. Звичайною початковою та підтримуючою дозою для більшості пацієнтів є 1 таблетка препарату Лоріста^® Н (50 мг/12,5 мг) 1 раз на добу. Хворим, у яких застосування 1 таблетки Лоріста^® Н не дає достатнього ефекту, дозу препарату можна підвищити до 2 таблеток Лоріста^® Н 1 раз на добу (вранці).

Максимальний гіпотензивний ефект досягається у межах 3–4 тижнів лікування. Максимально рекомендована доза становить 2 таблетки препарату Лоріста^® Н 1 раз на добу.

Застосування пацієнтам із нирковою недостатністю та пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі

Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю (а саме — кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна.

Лозартан та гідрохлоротіазид у таблетках не рекомендується застосовувати пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі. Лозартан/гідрохлоротіазид у таблетках протипоказаний пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (а саме — кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Застосування пацієнтам зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму циркулюючої рідини

Корекцію дефіциту об’єму рідини та/або натрію слід проводити перед початком застосування лозартану/гідрохлоротіазиду у таблетках.

Застосування пацієнтам з печінковою недостатністю

Лозартан/гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю.

Застосування пацієнтам літнього віку

Пацієнтам літнього віку коригування дози, як правило, не потрібне.

Побічні реакції

Побічні реакції, які можуть виникнути під час лікування лозартаном, класифіковані у групи за частотою появи: дуже часто: ≥1/10; часто: ≥1/100 — <1/10; нечасто: ≥1/1000 — <1/100; рідко: ≥1/10000 — <1/1000; дуже рідко: <1/10000; невідомо (не можна підрахувати за наявними даними).

У дослідженнях при артеріальній гіпертензії запаморочення було єдиним побічним ефектом, пов'язаним з діючою речовиною і зустрічався понад 1% хворих (достовірно більш ніж у групі плацебо).

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Рідко: гепатит.

Зміни лабораторних показників

Рідко: гіперкаліємія, підвищення рівня АЛТ.

Додаткові побічні ефекти, які спостерігалися при застосуванні одного з окремих компонентів препарату і можуть бути потенційними побічними ефектами препарату при застосуванні лозартану калію/гідрохлоротіазиду, такі:

Лозартан

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Нечасто: анемія, пурпура Шенляйна-Геноха, екхімоз, гемоліз.

Порушення з боку імунної системи

Рідко: анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив'янка.

Порушення з боку метаболізму та харчування

Нечасто: анорексія, подагра.

Психічні розлади

Часто: безсоння.

Нечасто: тривога, тривожний стан, сплутаність свідомості, депресія, нічні жахіття, порушення сну, сонливість, порушення пам’яті.

Порушення з боку нервової системи

Часто: головний біль, запаморочення

Нечасто: нервозність, парестезії, периферична нейропатія, тремор, мігрень, непритомність.

Порушення з боку органів зору

Нечасто: помутніння зору, відчуття печіння/свербіж в очах, кон’юнктивіт, порушення зору.

Порушення з боку органів слуху і вестибулярного апарату

Нечасто: запаморочення та шум у вухах.

Порушення з боку серцево-судинної системи

Нечасто: артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, біль у грудній клітці, стенокардія, атріовентрикулярна блокада II ступеня, цереброваскулярі порушення, інфаркт міокарда, відчуття серцебиття, аритмії (трепотіння передсердь, синусова брадикардія, тахікардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків серця).

Порушення з боку судинної системи

Нечасто: васкуліт.

Порушення з боку дихальної системи та органів середостіння

Часто: кашель, запалення верхніх дихальних шляхів, закладеність носа, гайморит, зміни у носових пазухах.

Нечасто: відчуття фарингеального дискомфорту, фарингіт, ларингіт, задишка, бронхіт, носова кровотеча, риніт, порушення прохідності дихальних шляхів.

Порушення з боку травного тракту

Часто: біль у животі, нудота, діарея, диспепсія.

Нечасто: запор, зубний біль, сухість у роті, метеоризм, гастрит, блювання.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Невідомо: функціональні порушення печінки.

Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин

Іноді: алопеція, дерматит, сухість шкіри, еритема, почервоніння, світлочутливість, свербіж, висипання, кропив’янка, підвищене потовиділення.

Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучних тканин

Часто: м’язові судоми, біль у спині, біль у ногах, міальгія.

Нечасто: біль у руках, набряки суглобів, біль у колінах, кісткові і м’язові болі, біль у плечах, відчуття скутості у суглобах, артралгія, артрит, коксалгія, фіброміалгія, м’язова слабкість, біль у тазостегновому суглобі.

Дуже рідко: рабдоміоліз.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто: ніктурія, інтенсивне виділення сечі, інфекції сечовивідних шляхів.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: зниження лібідо, імпотенція.

Системні порушення та ускладнення у місці введення

Часто: підвищена втомлюванність, біль у грудній клітці.

Нечасто: набряк обличчя, підвищення температури.

Зміни лабораторних показників

Часто: гіперкаліємія, незначне зниження рівня гематокриту та гемоглобіну.

Нечасто: незначне зниження концентрації залишкового азоту та креатиніну.

Дуже рідко: збільшення активності печінкових ферментів і рівня білірубіну.

Гідрохлоротіазид

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Нечасто: агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія, лейкопенія, пурпура, тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи

Рідко: анафілактична реакція.

Порушення з боку метаболізму та харчування

Нечасто: анорексія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

Психічні розлади

Нечасто: безсоння, зміна настрію.

Порушення з боку нервової системи

Часто: головний біль.

Порушення з боку органів зору

Нечасто: тимчасове помутніння зору, ксантопсія.

Порушення з боку судинної системи

Нечасто: некротизуючий ангіїт (васкуліт і шкірний васкуліт).

Порушення з боку дихальної системи та органів середостіння

Нечасто: респіраторний дистрес, включаючи пневмоніт та набряк легенів.

Порушення з боку травного тракту

Нечасто: запалення слинних залоз, кишкові спазми, подразнення шлунка, нудота, блювання, діарея, запори.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Нечасто: жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична), панкреатит.

Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин

Нечасто: світлочутливість, кропив’янка, токсичний епідермальний некроліз.

Нечасто: синдром Стівенса-Джонсона; шкірні реакції, що нагадують шкірну форму системного червоного вовчака; реактивація шкірної форми червоного вовчака.

Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучних тканин

Нечасто: м’язові судоми.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто: глюкозурія, інтерстиціальний нефрит, дисфункція нирок, ниркова недостатність.

Системні порушення та ускладнення у місці введення

Нечасто: підвищення температури тіла, запаморочення.

Передозування

Специфічних даних щодо лікування передозування препаратом немає. Терапія передозування симптоматична і підтримуюча. Потрібно перервати курс терапії препаратом і ретельно контролювати стан пацієнта. Якщо препарат прийнято нещодавно, потрібно викликати блювання і застосувати заходи, спрямовані на усунення дегідратації, електролітних порушень, печінкової коми та артеріальної гіпотензії.

Лозартан

Дані про передозування препарату у людей обмежені. Найбільш імовірними проявами передозування є артеріальна гіпотензія, тахікардія; брадикардія може бути наслідком парасимпатичної (вагусної) стимуляції. У випадку симптоматичної артеріальної гіпотензії показана підтримуюча терапія.

Лозартан і його активний метаболіт не видаляються шляхом гемодіалізу.

Гідрохлоротіазид

Найчастіші симптоми передозування є наслідком дефіциту електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратації внаслідок надмірного сечовиділення. При одночасному прийомі серцевих глікозидів гіпокаліємія може спричинити посилення аритмій.

Гідрохлоротіазид видаляється шляхом гемодіалізу, проте ступінь видалення не був встановлений.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Застосування препарату протипоказано у період вагітності.

Якщо пацієнтка завагітніла, курс терапії препаратом слід перервати і розпочати приймати інші препарати.

Відомо, що терапевтична доза комбінації лозартан/гідрохлоротіазид у ІІ та ІІІ триместрах вагітності спричиняла фетотоксичність (зниження функції нирок, ологамніон (маловоддя), затримку окостеніння черепних кісток у плода) і токсичні прояви у новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіпокаліємія).

Гідрохлоротіазид знижує кількість плазми крові і погіршує плацентарний кровообіг. Похідні тіазидів проходять крізь плацентарний бар’єр, їх можна виявити в пуповинній крові. Ці препарати можуть спричинити порушення водно-електролітного балансу плода та інші реакції, виявлені у дорослих. Є повідомлення про тромбоцитопенію новонародженого, про жовтяницю плода або немовляти, якщо жінка приймала гідрохлоротіазид у період вагітності.

Годування груддю

Немає даних про те, що лозартан проникає у грудне молоко. Похідні тіазидів екскретуються у грудне молоко. Через потенційну дію на немовля або можливі побічні дії на нього препарат у період годування груддю протипоказаний.

Діти.

Досвід застосування препарату для лікування дітей відсутній, тому лозартан/гідрохлоротіазид не слід застосовувати даній категорії пацієнтів.

Особливості застосування

Лозартан

Підвищена чутливість

Можливе виникнення ангіоневротичного набряку. Слід встановити ретельний контроль за пацієнтами, в яких в анамнезі був ангіоневротичний набряк (набряк обличчя, губ, гортані та/або язика).

Артеріальна гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу

У пацієнтів із дефіцитом об'єму рідини, що циркулює, та/або натрію в організмі внаслідок інтенсивного застосування діуретиків, обмеження вживання солі, діареї або блювання, може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія, особливо після прийому першої дози та після підвищення дози. Подібні стани вимагають проведення їх корекції до застосування препарату або зменшення початкової дози.

Порушення водно-електролітного балансу

У пацієнтів із нирковою недостатністю, як хворих на цукровий діабет, так і без нього, часто виникають порушення електролітного балансу, які вимагають корекції. Під час клінічних випробувань, проведених серед пацієнтів з діабетом II типу та нефропатією, частота виникнення гіперкаліємії була вищою у групі, яка отримувала лозартан, порівняно з групою плацебо. Тому необхідно регулярно контролювати концентрацію калію у плазмі крові та показники кліренсу креатиніну. Особливо ретельного спостереження вимагають пацієнти з серцевою недостатністю та кліренсом креатиніну від 30 до 50 мл/хв Одночасно з лозартаном не рекомендується застосовувати калійзберігаючі діуретики, добавки, що містять калій, та замінники солі з калієм.

Порушення функції печінки

Ґрунтуючись на фармакокінетичних даних, які свідчать про суттєве збільшення концентрацій лозартану у плазмі крові у пацієнтів із цирозом печінки, пацієнтам, в анамнезі у яких є порушення функції печінки, необхідно зменшити дозу препарату. Досвіду терапевтичного застосування лозартану пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю немає. Тому лозартан не можна приймати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю.

Порушення функції нирок

Як наслідок інгібування ренін-ангіотензинової системи, спостерігалися зміни у функціонуванні нирок, у тому числі ниркова недостатність (зокрема у пацієнтів, у яких робота нирок залежить від функціонування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, наприклад при тяжкій серцевій недостатності або наявності фонової дисфункції нирок). Як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, у пацієнтів із двостороннім стенозом ниркової артерії або стенозом ниркової артерії єдиної нирки спостерігається збільшення рівня сечовини крові та сироваткового креатиніну. Лозартан слід з обережністю застосовувати пацієнтам із двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії єдиної нирки.

Трансплантація нирки

Досвіду застосування препарату пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирок, немає.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнти з первинним альдостеронізмом, як правило, не реагують на лікування антигіпертензивними препаратами, механізм дії яких полягає у пригніченні ренін-ангіотензинової системи. Тому їм не рекомендується застосовувати таблетки лозартану.

Ішемічна хвороба серця та цереброваскулярне захворювання

Як і при застосуванні будь-яких інших антигіпертензивних препаратів, швидке зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та цереброваскулярним захворюванням може спричинити інфаркт міокарда або інсульт.

Серцева недостатність

У пацієнтів із серцевою недостатністю, з порушенням функції нирок чи без, при застосуванні лозартану, які і при застосуванні будь-яких інших лікарських засобів, що діють на ренін-ангіотензинову систему, існує ризик виникнення тяжкої артеріальної гіпотензії та (дуже часто — гострої) ниркової недостатності. У пацієнтів із серцевою недостатністю та супутньою тяжкою нирковою недостатністю, у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (IV клас за класифікацією NYHA), а також у пацієнтів із серцевою недостатністю та серцевими аритміями, які супроводжуються клінічними проявами та становлять загрозу для життя, достатнього досвіду застосування лозартану немає. Тому цим категоріям пацієнтів лозартан слід застосовувати з обережністю. Комбінацію лозартану з бета-блокаторами також слід застосовувати з обережністю.

Стеноз аортального та мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, слід виявляти особливу обережність у пацієнтів зі стенозом аортального або мітрального клапана або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Вагітність

Прийом антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ не слід розпочинати у період вагітності. Якщо продовження терапії антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ не вважається важливим, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування під час вагітності. Якщо виявлена вагітність, лікування лозартаном слід негайно припинити, та, якщо це можливо, слід розпочати альтернативну терапію.

Інші попередження і застереження

Подібно до інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, лозартан та інші антагоністи ангіотензину є менш ефективними у зниженні артеріального тиску у чорношкірих пацієнтів, порівняно з представниками інших рас, найімовірніше, внаслідок більш високої частоти осіб із низьким рівнем реніну у популяції чорношкірих пацієнтів за артеріальною гіпертензією.

Гідрохлоротіазид

Артеріальна гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу

Як і при застосуванні інших засобів антигіпертензивної терапії, у деяких пацієнтів можливий розвиток симптоматичної гіпотензії. Пацієнти повинні бути обстежені з метою виявлення клінічних ознак порушення водно-електролітного балансу, наприклад нестачі рідини, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагніємії або гіпокаліємії, які можуть виникнути внаслідок інтеркурентної діареї або блювання. У таких пацієнтів через відповідні проміжки часу слід проводити періодичне визначення сироваткових електролітів. Дилюційна гіпонатріємія може виникати у хворих з набряками у спекотну погоду.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Тіазиди здатні змінювати толерантність до глюкози. Може бути потрібною корекція доз антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін. Під час терапії тіазидами прихований цукровий діабет може проявитися.

Тіазиди можуть зменшувати екскрецію кальцію з сечею. Тіазиди можуть також викликати незначне і скороминуще зростання рівня кальцію у сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Прийом тіазидів має бути припинений перед проведенням дослідження функцій паращитовидних залоз.

Підвищення рівнів холестерину і тригліцеридів також може бути пов’язане з терапією діуретиками тіазидового ряду.

Терапія тіазидами може призвести до гіперурікемії і/або подагри у деяких пацієнтів. Через те, що лозартан зменшує вміст у сечі сечової кислоти, лозартан у комбінації з гідрохлоротіазидом зменшує гіперурикемію, спричинену діуретиком.

Печінкова недостатність

Тіазиди слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції печінки або прогресуючою хворобою печінки, оскільки він може спричинити появу внутрішньопечінкового холестазу та оскільки незначні зміни водно-електролітного балансу можуть спричинити печінкову кому. Препарат протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю.

Інші стани

У пацієнтів, які отримують тіазиди, алергічні реакції можуть виникати незалежно від наявності в анамнезі алергічних станів або бронхіальної астми. Повідомлялося про рецидиви або погіршення перебігу системного червоного вовчака у пацієнтів, які отримували тіазиди.

Особлива інформація про деякі з допоміжних речовин

Препарат містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

З огляду на можливість розвитку таких побічних реакцій як запаморочення та артеріальна гіпотензія, препарат слід застосовувати з обережністю при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лозартан

Інші антигіпертензивні препарати можуть посилювати гіпотензивний ефект лозартану. До інших препаратів, що можуть викликати артеріальну гіпотензію, належать трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби, баклофен, аміфостин. Основним або побічним ефектом одночасного застосування цих препаратів із гіпотензивними засобами може бути збільшення ризику виникнення артеріальної гіпотензії.

Лозартан переважно метаболізується під дією ферменту цитохрому P450 (CYP2C9) з утворенням активного метаболіту карбоксильної кислоти. Клінічні випробування довели, що флюконазол (інгібітор CYP2C9) зменшує концентрацію активного метаболіта у плазмі крові майже на 50%. Доведено, що одночасне застосування лозартану та рифампіцину (індуктора мікросомальних ферментів) призводить до зниження концентрації активного метаболіта у плазмі крові на 40%. Клінічне значення цього ефекту поки що невідоме. При одночасному застосуванні з флувастатином (слабким інгібітором CYP2C9) будь-якої зміни плазматичних концентрацій лозартану не виявлено.

Для препаратів, що блокують ангіотензин ІІ або його ефекти, одночасне застосування препаратів, які викликають затримку калію в організмі (наприклад калійзберігаючих діуретиків: амілориду, тріамтерену, спіронолактону) або тих, що можуть збільшувати рівень калію (наприклад, гепарин), або добавок, що містять калій, чи замінників солі з калієм може призвести до збільшення рівня калію у плазмі крові. Тому приймати ці препарати одночасно не рекомендується.

При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ спостерігалося зворотне підвищення концентрацій літію у плазмі крові та виникнення токсичних проявів. Подібні випадки дуже рідко спостерігалися також і при застосуванні антагоністів рецептора ангіотензину ІІ. Слід виявляти обережність при одночасному лікуванні препаратами літію та лозартаном. Якщо застосування цієї комбінації є необхідним, тоді упродовж усього періоду одночасного застосування цих препаратів необхідно контролювати рівень літію у плазмі крові.

У випадку, коли антагоністи рецептора ангіотензину ІІ приймаються одночасно з НПЗП (наприклад селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетил саліциловою кислотою у протизапальних дозах та неселективними НПЗП), може спостерігатися послаблення гіпотензивного ефекту. Одночасне застосування антагоністів ангіотензину ІІ або діуретиків з НПЗП може призводити до збільшення ризику прогресування ниркової дисфункції, у тому числі до виникнення гострої ниркової недостатності, а також збільшення рівня калію у плазмі крові, особливо у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Цю комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо особам літнього віку. Пацієнти мають отримувати достатню кількість рідини. Крім цього, у них слід ретельно контролювати функцію нирок після початку одночасного застосування препаратів, а також періодично впродовж лікування.

Гідрохлоротіазид

При одночасному застосуванні зазначені препарати можуть взаємодіяти з діуретиками тіазидового ряду:

Алкоголь, барбітурати, наркотичні засоби або антидепресанти

Може посилитися ортостатична гіпотензія.

Антидіабетичні засоби (пероральні препарати та інсулін)

Застосування тіазидів може впливати на переносимість глюкози. Може виникнути необхідність у зміні дози антидіабетичних засобів. Метформін слід застосовувати з обережністю, оскільки існує ризик виникнення лактоцидозу, спричиненого можливою функціональною недостатністю нирок, пов'язаного з застосуванням гідрохлоротіазиду.

Інші гіпотензивні засоби

Адитивний ефект.

Холестирамін і колестипол, смоли

У присутності аніонообмінних смол погіршується всмоктування гідрохлоротіазиду. Одноразова доза смол, холестираміну і колестиполу зв’язує гідрохлоротіазид і відповідно на 85% або на 43% знижує його всмоктування з шлунково-кишкового тракту.

Кортикостероїди, АКТГ

Збільшується втрата електролітів, особливо ризик виникнення гіпокаліємії.

Пресорні аміни (наприклад адреналін)

Можливе зниження реакції на пресорні аміни. Ступінь цього зниження незначна, тому не виключається застосування цих засобів.

Недеполяризуючі скелетно-м’язові релаксанти (наприклад тубокурарин)

Можливе посилення відповіді на м’язові релаксанти.

Препарати літію

Діуретики зменшують кліренс літію в нирках і підвищують ризик літієвої інтоксикації; супутнє застосування не рекомендується.

Препарати, які застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол)

Може стати необхідним зміна дози препаратів, що виводять сечову кислоту, тому що гідрохлоротіазид може збільшувати концентрацію сечової кислоти у плазмі крові. Може стати необхідним збільшення дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне застосування тіазидів може збільшувати ймовірність реакцій гіперчутливості на алопуринол.

Антихолінергічні препарати (наприклад атропін, біпериден)

Підвищення біодоступності діуретиків тіазидового ряду пов'язано зі зниженням рухової активності ШКТ і швидкості випорожнення шлунка.

Цитотоксичні засоби (наприклад циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди можуть знижувати ниркові виділення цитотоксичних засобів і можуть посилювати мієлосупресивну дію.

Саліцилати

При застосуванні великих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати токсичну дію саліцилатів на центральну нервову систему.

Метилдофа

В окремих випадках при спільному застосуванні гідрохлоротіазиду і метилдофи відзначали гемолітичну анемію.

Циклоспорин

При одночасному застосуванні з циклоспоринами підвищується ризик виникнення гіперурикемії і ускладнень на зразок подагри.

Серцеві глікозиди

Спричинена тіазидами гіпокаліємія або гіпомагніємія сприяє формуванню аритмій, спричинених серцевими глікозидами.

Препарати, дія яких змінюється від рівня калію в крові:

Необхідно періодично контролювати концентрацію калію у плазмі крові та проводити контроль ЕКГ при застосуванні комбінованого препарату лозартан/гідрохлоротіазид з препаратами, дія яких залежить від рівня калію у плазмі крові (наприклад серцеві глікозиди та антиаритмічні засоби), а також з препаратами, які спричиняють «torsades de pointes» (шлуночкову тахікардію), включаючи деякі антиаритмічні засоби, оскільки гіпокаліємія сприяє формуванню шлуночкової тахікардії.

• антиаритмічні препарати Iа класу (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні препарати III класу (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
• деякі антипсихотичні засоби (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, тріфлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
• інші препарати (наприклад бепридил, цисаприд, дифеманіл, внутрішньовенно введений еритроміцин, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, внутрішньовенно введений вінкамін).

Солі кальцію

Діуретики тіазидового ряду можуть збільшувати вміст кальцію в сироватці крові внаслідок зниженої екскреції. Якщо необхідно застосовувати препарати, що поповнюють вміст кальцію, необхідно регулярно контролювати рівень кальцію в сироватці крові і відповідно до отриманого результату треба визначати дозу цих препаратів.

Вплив на лабораторні показники

Через вплив на метаболізм кальцію тіазиди можуть вплинути на результати функціональних тестів паращитовидної залози.

Карбамазепін

Ризик симптоматичної гіпонатріємії. Необхідний клінічний нагляд за хворим та лабораторний контроль крові.

Контрастні речовини, що містять йод

При дегідратації, спричиненій сечогінними засобами, може збільшуватися ризик гострої ниркової недостатності, особливо при введенні великих доз препаратів, що містять йод. Перед введенням йоду необхідно відновити водний баланс.

Амфотерицин Б (парентерально введений), кортикостероїди, АКТГ та проносні засоби

Гідрохлоротіазид може сприяти порушенню водно-електролітного балансу, спричиняючи в основному гіпокаліємію.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Лозартан-гідрохлоротіазид

Доведено, що знижувальна дія на артеріальний тиск компонентів препарату адитивна, таким чином компоненти препарату більшою мірою знижують артеріальний тиск, аніж ці компоненти окремо. Припускають, що ця дія пов’язана з сумацією ефектів компонентів. Крім того, через діуретичний ефект гідрохлоротіазид збільшує активність реніну у плазмі крові та виділення альдостерону, знижує концентрацію калію і збільшує рівень ангіотензину II у плазмі крові. Прийом лозартану блокує всі фізіологічні ефекти ангіотензину II і внаслідок пригнічення ефектів альдостерону може сприяти зменшенню втрати калію, пов'язаної із застосуванням діуретика.

Лозартан чинить помірну та минущу урикозуричну дію. Гідрохлоротіазид незначною мірою підвищує рівень сечової кислоти в крові; комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду послаблює гіперурикемію, спричинену діуретиком.

Антигіпертензивний ефект препарату зберігається протягом 24 годин. Антигіпертензивний ефект зберігається при безперервному застосуванні препарату. Крім суттєвого зниження артеріального тиску, терапія препаратом не чинила клінічно значущий вплив на частоту серцевих скорочень.

Комбінація лазартану і гідрохлоротіазиду ефективна у зниженні артеріального тиску у чоловіків і у жінок, пацієнтів негроїдної та європеоїдної рас, пацієнтів середнього (< 65 років) та літнього віку (≥ 65 років), а також ефективна в усіх стадіях артеріальної гіпертензії.

Лозартан

Лозартан — це синтетичний антагоніст рецептора ангіотензину II (тип АТ1), що застосовується перорально. Ангіотензин II, потужний судинозвужувальний засіб, є первинним активним гормоном ренін-ангіотензинової системи і важливим визначальним фактором патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин II зв’язується з рецепторами АТ₁, які містяться у багатьох тканинах (наприклад гладких м’язах судин, наднирникових залозах, нирках і серці), і чинить кілька важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію та звільнення альдостерону.

Лозартан селективно блокує рецептор AT₁. В умовах in vitro та in vivo лозартан і його фармакологічно активний метаболіт — карбоксильна кислота (E 3174) — блокують усі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину ІІ незалежно від джерела або шляху синтезу.

Лозартан не зв’язує і не блокує рецептори інших гормонів та іонні канали, важливі для регуляції діяльності серцево-судинної системи. Крім цього, лозартан не впливає на дію ангіотензинперетворювального ферменту (кіназа II), який відповідає за розщеплення брадикініну. Через що не відзначаються небажані дії, пов’язані з підвищеною концентрацією брадикініну. При введенні лозартану гальмується негативна дія ангіотензину II на утворення реніну, що призводить до підвищення активності реніну у плазмі крові. Підвищення активності реніну призводить до підвищення рівня ангіотензину II у плазмі крові. Незважаючи на ці підвищення, антигіпертензивна активність та зниження рівня альдостерону у плазмі крові зберігаються, що вказує на ефективне блокування рецептора ангіотензину II. Після припинення терапії лозартаном активність реніну у плазмі крові та концентрація ангіотензину ІІ протягом трьох днів повертається до норми.

Лозартан та його основний активний метаболіт мають виразніший афінітет до рецептора AT₁, ніж до рецептора AT₂. Активний метаболіт, за розрахунками об’ємного відсотка, у 10–40 разів ефективніший, ніж лозартан.

Лозартан не впливає на автономні рефлекси і не має тривалого впливу на рівень норадреналіну у плазмі крові.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид є діуретиком тіазидового ряду. Механізм антигіпертензивної дії діуретика тіазидового ряду повністю невідомий. Тіазиди впливають на ренальний тубулярний механізм електролітної реабсорбції, тим самим безпосередньо підвищуючи екскрецію натрію та хлору у приблизно однакових кількостях. Діуретичний вплив гідрохлоротіазиду знижує об’єм плазми, підвищує активність реніну у плазмі, підвищує секрецію альдостерону з послідовним зростанням показників калію в сечі і втратою бікарбонату та зниженням рівня калію в сироватці. Можливо, через блокаду ренін-альдостеронової системи супутнє призначення антагоністів рецепторів ангіотензину II сприяє оборотній втраті калію, пов’язаній з діуретиком тіазидового ряду.

Після перорального прийому підсилення діурезу розпочинається протягом двох годин, досягає піку протягом 4 годин і триває протягом 6–12 годин. Антигіпертензивний ефект триває не більше 24 годин.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Лозартан

Після перорального застосування лозартан добре всмоктується і зазнає первинного метаболізму, з утворенням одного активного карбоксильного метаболіту та інших фармакологічно неактивних метаболітів. Системна біодоступність лозартану становить приблизно 33%. Максимальна концентрація лозартану та його активного метаболіту досягається приблизно через годину і через 3–4 години після прийому відповідно. Прийом їжі не спричиняє клінічно значущих відхилень фармакокінетичного профілю.

Розподіл

Лозартан

Більше 99% лозартану та його активного метаболіту зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбумінами. Обсяг розподілу лозартану становить 34 л. У дослідженні на щурах лозартан невеликою мірою або зовсім не проникав через гематоенцефалічний бар’єр.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид проникає крізь плацентарний бар'єр, не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр; проникає у грудне молоко.

Біотрансформація

Лозартан

Приблизно 14% перорально або внутрішньовенно введеної дози лозартану метаболізується у його активний метаболіт. Після перорального або внутрішньовенного введення, позначеного радіоактивним вугіллям (¹⁴C) лозартану калію, радіоактивність плазми крові спричинена в основному лозартаном та його активним метаболітом. В 1% досліджених осіб лозартан тільки незначною мірою перетворюється на активний метаболіт.

Крім активного метаболіту, формуються неактивні метаболіти, у тому числі два найважливіших метаболіти, сформовані шляхом гідроксилювання бутилового ланцюга і малий метаболіт, N-2 тетразол глюкуронід.

Виведення

Лозартан

Кліренс лозартану та його активного метаболіту з плазми крові відповідно становить приблизно 600 мл/хв та 50 мл/хв. Кліренс лозартану та його активного метаболіту з нирок приблизно становить відповідно 74 мл/хв і 26 мл/хв. При пероральному введенні із сечею виводиться 4% застосованої дози лозартану у незміненому вигляді та 6% — у вигляді активного метаболіту.

Фармакокінетичні властивості лозартану та його активного метаболіту лінійно змінюються при застосуванні пероральних доз лозартану калію до 200 мг.

Після перорального прийому концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові зменшуються поліекспоненціально; період напіввиведення становить приблизно 2 години та 6–9 годин відповідно. При одноразовому дозуванні 100 мг на добу ані лозартан, ані його активний метаболіт істотно не накопичуються у плазмі крові.

І біліарна, і ниркова екскреція відіграють роль в елімінації лозартану та його активних метаболітів. Після прийому пероральної дози позначеного радіоактивним вугіллям (¹⁴C) лозартану приблизно 35% радіоактивності виявляють у сечі, а 58% — у фекаліях.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид не метаболізується, але швидко виводиться нирками. Коли концентрації препарату у плазмі крові контролювали протягом принаймні 24 годин, період напіввиведення з плазми крові гідрохлоротіазиду становив 5,6–14,8 години. Принаймні 61% пероральної дози виводиться у незміненому вигляді протягом 24 години.

Характеристики у пацієнтів

Лозартан-гідрохлоротіазид

Концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові та всмоктування гідрохлоротіазиду у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією значно не відрізняються від тих, що спостерігаються у молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Лозартан

Після перорального застосування пацієнтам з алкогольним цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості концентрації лозартану та його активних метаболітів у плазмі крові були відповідно у 5 та у 1,7 раза вищими, ніж у молодих волонтерів.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: жовті, овальні, дещо двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою з рискою з одного боку.

Термін придатності.

5 років.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3, або по 6, або по 9 блістерів у картонній коробці;

По 14 таблеток у блістері; по 1, або по 2, або по 4, або по 6, або по 7 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/ KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Місцезнаходження

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Лоріста® Н 100 (Lorista® H 100)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Затверджено МОЗ Украiни від 2017-05-25 р. № 564. Р.п. № UA/12084/01/01

Склад

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 100 мг лозартану калію та 12,5 мг гідрохлортіазиду;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, магнію стеарат, гіпромелоза, макрогол 4000, титану діоксид (Е 171), тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину ІІ. Лозартан і діуретики.

Код АТС C09D A01.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів, артеріальний тиск яких відповідно не регулюється тільки лозартаном або гідрохлортіазидом.

Зниження ризику серцево-судинних захворювань та летальних випадків у пацієнтів, хворих на артеріальну гіпертензію, з гіпертрофією лівого шлуночка.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до лозартану, гідрохлортіазиду, речовин, що є похідними сульфонамідів, або до будь-яких допоміжних речовин препарату.
• Гіпокаліємія або гіперкальціємія, резистентна до терапії.
• Тяжкі порушення функції печінки; холестаз та обструкція жовчовивідних шляхів.
• Рефракторна гіпонатріємія.
• Симптоматична гіперурикемія/подагра.
• ІІ та ІІІ триместри вагітності.
• Період годування груддю.
• Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв).
• Анурія.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Лоріста^® H 100 можна застосовувати разом з іншими антигіпертензивними препаратами.

Таблетки слід ковтати, запиваючи склянкою води.

Препарат Лоріста^® H 100 можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Артеріальна гіпертензія

Лозартан та гідрохлортіазид не застосовують як початкову терапію, проте застосовують пацієнтам, артеріальний тиск яких відповідно не контролюється тільки лозартаном або гідрохлортіазидом.

Рекомендується титрування дози за допомогою окремих компонентів (лозартану та гідрохлортіазиду).

Для пацієнтів, у яких артеріальний тиск адекватно не контролюється монотерапією, може бути прийнято рішення про перехід на комбіновану терапію.

Звичайна підтримуюча доза — 1 таблетка препарату Лоріста^® H 50 мг/12,5 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів без адекватного терапевтичного ефекту на прийом препарату Лоріста^® H 50 мг/12,5 мг дозу можна збільшити до 1 таблетки препарату Лоріста^® HD 100 мг/25 мг 1 раз на добу.

Максимальна доза — 1 таблетка препарату Лоріста^® HD 100 мг/25 мг 1 раз на добу. Взагалі, антигіпертензивний ефект досягається протягом 3 — 4 тижнів після початку терапії.

Препарат Лоріста^® H 100 призначений для тих пацієнтів, які отримують доведену шляхом титрування дозу лозартану 100 мг і які потребують додаткового контролю артеріального тиску.

Зниження ризику серцево-судинних захворювань та летальних випадків у пацієнтів, хворих на артеріальну гіпертензію з гіпертрофією лівого шлуночка

Звичайна початкова доза становить 50 мг лозартану 1 раз на добу. Пацієнтам, у яких не вдається досягти цільових значень рівня артеріального тиску при прийомі лозартану 50 мг на добу, слід підбирати терапію із застосуванням комбінації лозартану з низькими дозами гідрохлортіазиду (12,5 мг) та, за необхідності, потім дозу збільшити до 100 мг лозартану/12,5 мг гідрохлортіазиду 1 раз на добу. При необхідності дозу слід збільшити до 100 мг лозартану і 25 мг гідрохлортіазиду 1 раз на добу.

Лоріста^® H, Лоріста^® H 100 та Лоріста^® HD є відповідними альтернативними лікарськими засобами для пацієнтів, які в іншому випадку повинні приймати супутньо лозартан та гідрохлортіазид.

Застосування пацієнтам з порушенням функції нирок та пацієнтам, які проходять сеанси гемодіалізу

Не потрібно жодного коригування початкової дози для пацієнтів з помірним порушенням функції нирок кліренс креатиніну 30 — 50 мл/хв). Таблетки з комбінацією лозартан/гідрохлортіазид не рекомендуються для пацієнтів, які проходять сеанси гемодіалізу. Препарат не слід застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Застосування пацієнтам зі зменшенням внутрішньосудинного об'єму

Перед застосуванням препарату слід провести коригування зменшення об'єму та/або солі.

Застосування пацієнтам з порушеннями функції печінки

Препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

Застосування пацієнтам літнього віку

Зазвичай немає необхідності в коригуванні дози для осіб літнього віку.

Побічні реакції

Нижчевказані побічні реакції класифіковані за системами органів та частотою випадків їх проявів:

• дуже часто (≥1/10);
• часто (≥1/100, <1/10);
• нечасто (≥1/1000, <1/100);
• рідко (≥1/10000, <1/1000);
• дуже рідко (<1/10000);
• невідомо (не можна підрахувати за наявними даними).

У кожній групі за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

У клінічних дослідженнях лозартану калію та гідрохлортіазиду не спостерігалося жодних побічних реакцій, незвичних для цієї комбінації речовин. Побічні реакції обмежувалися тими, що раніше спостерігалися для лозартану калію та/або гідрохлортіазиду.

Під час контрольованих клінічних досліджень артеріальної гіпертензії запаморочення було єдиним побічним ефектом, про який повідомлялося, що він має зв’язок з прийомом препарату, з частотою появи ≥ на 1% у пацієнтів, які приймали лозартан та гідрохлортіазид, ніж плацебо.

Крім цих реакцій існують такі побічні реакції:

з боку печінки та жовчовивідних шляхів: рідко — гепатит.

лабораторні показники: рідко — гіперкаліємія, підвищення рівня аланінамінотрансферази.

Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися при прийомі одного з компонентів препарату та можуть бути потенційними побічними реакціями при прийомі лозартану калію/гідрохлортіазиду, є такі:

Лозартан:

з боку кровоносної та лімфатичної системи: нечасто — анемія, пурпура Геноха-Шенлейна, екхімоз, гемоліз;

з боку імунної системи: рідко — анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив'янка;

метаболічні порушення: нечасто — подагра;

з боку психіки: часто — безсоння; нечасто — відчуття страху, тривожний розлад, панічний розлад, сплутаність свідомості, депресія, анормальні сновидіння, розлади сну, сонливість, порушення пам’яті;

з боку нервової системи: часто — головний біль, запаморочення; нечасто — нервозність, парестезія, периферична невропатія, тремор, мігрень, втрата свідомості;

з боку органів зору: нечасто — затуманений зір, печіння/поколювання в очах, кон'юнктивіт, зниження зорової активності;

з боку органів слуху: нечасто — вертиго, дзвін у вухах;

з боку серцево-судинної системи: нечасто — артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, стерналгія, стенокардія, AV-блокада ІІ ступеня, інсульт, інфаркт міокарда, часте серцебиття, аритмії (фібриляція передсердь, синусова брадикардія, тахікардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків), васкуліт;

з боку дихальної системи: часто — кашель, інфекції верхніх дихальних шляхів, закладеність носа, синусит, розлади з боку синусових пазух; нечасто — фарингальний дискомфорт, фарингіт, ларингіт, задишка, бронхіт, носова кровотеча, риніт, закладеність дихальних шляхів;

з боку травного тракту: часто — абдомінальний біль, нудота, діарея, диспепсія; нечасто — запор, зубний біль, сухість у роті, метеоризм, гастрит, блювання, анорексія;

з боку гепатобіліарної системи: невідомо — зміна показників функції печінки;

з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто — алопеція, дерматит, сухість шкіри, еритема, почервоніння, фоточутливість, свербіж, висипання, кропив'янка, підвищене потовиділення;

з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: часто — м'язові судоми, біль у спині, біль у ногах, міальгія; нечасто — біль у руках, набряк суглобів, біль у колінах, біль у скелетно-м'язовому апараті, біль у плечах, тугорухливість, артралгія, артрит, коксалгія, фіброміалгія, слабкість м'язів;

з боку сечовивідної системи: нечасто — ноктурія, часте сечовиділення, інфекції сечовивідних шляхів;

з боку статевої системи та молочних залоз: нечасто — зниження лібідо, імпотенція;

загальні порушення та порушення умов введення: часто — астенія, втома, біль у груднині; нечасто — набряк обличчя, гарячка;

лабораторні показники: часто — гіперкаліємія, незначне зниження гематокриту та гемоглобіну; нечасто — незначне зниження рівнів сечовини та креатиніну в сироватці; дуже рідко — підвищення ферментів печінки та білірубіну.

Гідрохлортіазид:

з боку кровоносної та лімфатичної системи: нечасто — агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія, лейкопенія, пурпура, тромбоцитопенія;

з боку імунної системи: рідко — анафілактична реакція;

метаболічні порушення: нечасто: гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія;

з боку психіки: нечасто — безсоння;

з боку нервової системи: часто — цефалалгія;

з боку органів зору: нечасто — перехідний затуманений зір, ксантопсія;

з боку серцево-судинної системи: нечасто — некротичний ангіїт (васкуліт, підшкірний васкуліт);

з боку дихальної системи: нечасто — порушення дихання, включаючи пневмоніт та набряк легенів;

з боку травного тракту: нечасто — сіалоаденіт, спазми, подразнення шлунка, нудота, блювання, діарея, запор, анорексія;

з боку гепатобіліарної системи: нечасто — жовтяниця (внутрішньогепатичний холестаз), панкреатит;

з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто: фоточутливість, кропив'янка, токсичний епідермальний некроліз;

з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто: м'язові судоми;

з боку сечовивідної системи: нечасто — глікозурія, інтерстиціальний нефрит, порушення функції нирок, ниркова недостатність;

загальні порушення та порушення умов введення: нечасто — гарячка, запаморочення.

Передозування

Немає жодної специфічної інформації про лікування передозування препарату. Лікування є симптоматичним та підтримуючим. Прийом лозартану/гідрохлортіазиду слід припинити та встановити ретельний нагляд за пацієнтом. Запропоновані заходи включають стимулювання блювання, якщо прийом відбувався нещодавно, та лікування зневоднення, електролітного дисбалансу, коми печінки та артеріальної гіпотензії за допомогою стандартних процедур.

Лозартан

Дані про передозування у людини обмежені. Найбільш імовірним наслідком передозування може бути артеріальна гіпотензія і тахікардія; може також виникати брадикардія через парасимпатичну (вагусну) стимуляцію. Якщо виникне симптоматична гіпотензія, слід розпочати підтримуюче лікування.

Ні лозартан, ні його активний метаболіт не можуть бути виведені за допомогою гемодіалізу.

Гідрохлортіазид

Основні прояви та симптоми спричинені зниженням електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) та зневодненням, яке є результатом надмірного діурезу. Якщо також супутньо вводяться серцеві глікозиди, гіпокаліємія може посилити серцеві аритмії.

Не встановлено рівня концентрації, до якої гідрохлортіазид виводиться за допомогою гемодіалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Лозартан

Застосування комбінації лозартан/гідрохлортіазид не рекомендується під час І триместру вагітності. Застосування комбінації лозартан/гідрохлортіазид протипоказано під час ІІ й ІІІ триместру вагітності.

Епідеміологічні висновки щодо ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності не є однозначними, однак не можна виключати невелике підвищення ризику. Дотепер немає жодних контрольованих епідеміологічних даних про ризик прийому інгібіторів ангіотензину ІІ, подібний ризик можливий для цього класу препаратів. Якщо продовження терапії інгібітором ангіотензину ІІ не вважається важливим, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування під час вагітності. Якщо виявлена вагітність, лікування інгібітором ангіотензину ІІ слід негайно припинити, та, якщо це можливо, розпочати альтернативну терапію.

Відомо, що застосування інгібіторів ангіотензину ІІ під час ІІ й ІІІ триместру вагітності може спричиняти фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніон, ретардацію окостеніння черепа) і неонатальну токсичність (ниркову недостатність, артеріальну гіпотензію, гіперкаліємію).

Якщо застосування інгібіторів ангіотензину ІІ відбулося в ІІ триместрі вагітності, рекомендується провести ультразвукове дослідження функції нирок та черепа.

Немовлят, матері яких приймали інгібітори ангіотензину ІІ, слід ретельно контролювати на предмет артеріальної гіпотензії.

Гідрохлортіазид

Існує обмежений досвід застосування гідрохлортіазиду під час вагітності, особливо під час І триместру.

Гідрохлортіазид перетинає плаценту. На основі фармакологічного механізму дії гідрохлортіазиду, його застосування під час ІІ та ІІІ триместру може зашкодити кровопостачанню між плацентою та плодом і спричинити у плода та немовляти жовтяницю, розлад електролітного балансу та тромбоцитопенію.

Гідрохлортіазид не слід застосовувати у разі відсутності позитивного впливу на перебіг захворювання при набряках у вагітних, артеріальній гіпертензії вагітних чи прееклампсії через ризик зменшення об'єму плазми та гіпоперфузії плаценти.

Гідрохлортіазид не слід застосовувати при артеріальній гіпертензії у вагітних, за винятком рідкісних випадків, коли не можна застосовувати ніякі інші препарати.

Період годування груддю

Не відомо, чи виділяється лозартан у грудне молоко. Тіазиди проникають у грудне молоко та можуть пригнічувати лактацію. Через можливість побічних дій на немовля, якого годують груддю, лозартан/гідрохлортіазид протипоказаний під час годування груддю.

Діти.

Досвід застосування препарату дітям відсутній. Тому комбінацію лозартан/гідрохлортіазид не слід застосовувати у педіатричній практиці.

Особливості застосування

У пацієнтів, хворих на артеріальну гіпертензію, з гіпертрофією лівого шлуночка зниження ризику інсульту було продемонстровано при прийомі лозартану, що застосовувався, як правило, в комбінації з гідрохлортіазидом. Немає підтвердження даних щодо застосування лозартану при цьому показанні у пацієнтів негроїдної раси.

Лозартан калію

Ангіоневротичний набряк

Слід встановити ретельний нагляд за пацієнтами, у яких в анамнезі був ангіоневротичний набряк (набряк обличчя, губ, горла та/або язика).

Артеріальна гіпотензія та зниження внутрішньосудинного об'єму

Якщо пацієнти до застосування препарату інтенсивно лікувалися діуретиками, обмежували вживання солі з їжею або у них була діарея чи блювання, то після прийому першої дози препарату може розвинутися симптоматична артеріальна гіпотензія. Такі стани слід коригувати перед застосуванням препарату.

Дисбаланс електролітів

Дисбаланс електролітів є частим явищем, на яке слід звертати увагу у пацієнтів з порушенням функції нирок, хворих на цукровий діабет або ні. Тому слід ретельно контролювати концентрацію калію в плазмі та кліренс креатиніну; особливо слід встановити моніторинг за пацієнтами із серцевою недостатністю та кліренсом креатиніну 30–50 мл/хв.

Супутнє застосування калійзберігаючих діуретиків, калієвих добавок та сольових замінників, що містять калій, з комбінацією лозартан/гідрохлортіазид не рекомендується.

Порушення функції печінки

Спираючись на фармакокінетичні дані, які демонструють значно підвищені концентрації лозартану в плазмі у пацієнтів з цирозом, таку комбінацію слід застосовувати з обережністю пацієнтам з наявністю в анамнезі легких або помірних порушень функції печінки. Немає терапевтичного досвіду застосування лозартану для пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки, тому комбінація лозартан/гідрохлортіазид протипоказана таким пацієнтам.

Порушення функції нирок

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи повідомлялося про зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність (у пацієнтів, у яких функція нирок залежить від ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, наприклад у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю або вже існуючими порушеннями функції нирок).

Як і з іншими препаратами, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, також повідомлялося про підвищення сечовини в крові та креатиніну в сироватці у пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки; ці зміни функції нирок можуть бути зворотними після припинення терапії. Лозартан слід застосовувати з обережністю пацієнтам із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки.

Трансплантація нирки

Відсутній досвід щодо застосування у пацієнтів з нещодавно проведеною трансплантацією нирки.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнти з первинним альдостеронізмом, як правило, терапевтично не реагують на прийом антигіпертензивних лікарських засобів, які діють через пригнічення ренін-ангіотензинової системи. Тому не рекомендується застосування препарату.

Коронарна хвороба серця та інсульт

Як і при застосуванні інших антигіпертензивних препаратів, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною серцево-судинною та цереброваскулярною хворобою може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Серцева недостатність

У пацієнтів із серцевою недостатністю, з порушеннями функції нирок або без цих захворювань, існує (як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему) ризик тяжкої артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок (часто гостре).

Стеноз аорти та мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і інші судинорозширювальні препарати, слід обережно призначати препарат пацієнтам, які страждають від стенозу аорти або мітрального клапана або від гіпертрофічної обструктивної кардіоміопатії.

Етнічні особливості

Як і інші інгібітори АПФ, лозартан та інші антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ можуть бути менш ефективним у зниженні артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси, можливо, через більш високу поширеність станів з низьким рівнем реніну в осіб негроїдної раси.

Вагітність

Прийом препарату не слід розпочинати під час вагітності. Якщо продовження терапії комбінацією лозартан/гідрохлортіазид не вважається важливим, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, що має затверджений профіль безпеки застосування під час вагітності. Якщо вагітність уже виявлена, лікування препаратом слід негайно припинити та, якщо це можливо, розпочати альтернативну терапію.

Гідрохлортіазид

Артеріальна гіпотензія та електролітний/рідинний дисбаланс

Як і при застосуванні інших антигіпертензивних препаратів, у деяких пацієнтів при прийомі препарату може виникнути симптоматична гіпотензія. За пацієнтами слід спостерігати на предмет клінічних проявів рідинного або електролітного дисбалансу (наприклад, зменшення об'єму рідини, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алколозу, гіпомагніємії або гіпокаліємії), які можуть виникнути внаслідок супутньої діареї чи блювання. У таких пацієнтів через певні інтервали часу слід проводити періодичне визначення електролітів у сироватці. При спекотній погоді у пацієнтів, схильних до набряків, може виникнути гіпонатріємія розчинення.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Тіазидна терапія може ускладнити переносимість глюкози. Може знадобитися коригування дози антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін. Латентний цукровий діабет може проявитися під час терапії тіазидами.

Тіазиди можуть знизити виділення кальцію із сечею та можуть спричинити супутнє та незначне підвищення рівнів кальцію в сироватці. Помітна гіперкальціємія може бути проявом прихованого гіперальдостеронізму.

Застосування тіазидів слід припинити перед проведенням аналізу функції паращитовидних залоз.

Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів може асоціюватися з терапією тіазидними діуретиками.

У деяких пацієнтів внаслідок впливу тіазидної терапії може виникнути гіперурикемія та/або загострення подагри. Оскільки лозартан знижує рівень сечової кислоти, то лозартан у комбінації з гідрохлортіазидом посилює спричинену діуретиками гіперурикемію.

Порушення функції печінки

Тіазиди слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеннями функції печінки чи прогресуючою хворобою печінки, оскільки це може викликати внутрішньопечінковий холестаз, пізніше мінімальні зміни рідинного та електролітного балансу можуть призвести до печінкової коми.

Комбінація лозартан/гідрохлортіазид протипоказана пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

Інші

У пацієнтів з наявностю в анамнезі алергії чи бронхіальної астми або без неї, які приймають тіазиди, можуть виникати реакції підвищеної чутливості. При застосуванні тіазидів було зафіксовано погіршення та активацію червоного вовчака.

Особлива інформація про деякі інгредієнти

Лоріста^® H 100 містить лактозу. Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не проводилося ніяких досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механічними засобами.

Однак під час керування автотраспортом або роботи зі складними механізмами при застосуванні антигіпертензивних препаратів (особливо на початку лікування) можливе запаморочення або втома.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лозартан калію

Були повідомлення про те, що рифампіцин та флуконазол знижують рівень активного метаболіту. Клінічні наслідки цих взаємодій не оцінювалися.

Як і інші препарати, що блокують рецептори ангіотензину II або їх ефекти, супутній прийом калійзберігаючих діуретиків (наприклад, спіринолактону, триамтерену, амілориду), калієвих добавок або сольових замінників, що містять калій, може призвести до збільшення рівня калію в сироватці. Супутнє застосування не рекомендується.

Як і при застосуванні інших лікарських засобів, які впливають на виведення натрію, може бути зменшене виведення літію. Тому слід ретельно контролювати рівень літію в сироватці, якщо солі літію застосовують разом з антагоністами рецепторів ангіотензину II.

Нестероїдні протизапальні лікарські засоби (ацетилсаліцилова кислота в режимі протизапального дозування, селективні інгібітори ЦОГ-2) та неселективні нестероїдні протизапальні лікарські засоби можуть зменшити антигіпертензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину II. Супутній прийом антагоністів рецепторів ангіотензину II або діуретиків та нестероїдних протизапальних лікарських засобів може призвести до погіршення функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність, та збільшення рівня калію в сироватці, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Таку комбінацію слід приймати з обережністю, особливо особам літнього віку. Пацієнти потребують забезпечення адекватної гідратації і проведення ретельного контролю функції нирок на початку супутньої терапії та періодично після неї.

У деяких пацієнтів з порушенням функції нирок супутній прийом антагоністів рецепторів ангіотензину II та препаратів, які пригнічують циклооксигеназу 2, може призвести до подальшого погіршення функції нирок. Ці ефекти, як правило, є зворотними.

Інші препарати, які можуть спричинити артеріальну гіпотензію як основне захворювання або побічний ефект, — це трициклічні антидепресанти, нейролептики, баклофен, аміфостин. Супутнє застосування цих препаратів може підвищити ризик артеріальної гіпотензії.

Гідрохлортіазид

При паралельному прийомі з тіазидними діуретиками наступні препарати можуть взаємодіяти:

алкоголь, барбітурати, наркотики або антидепресанти: може виникати посилення ортостатичної гіпотензії;

антидіабетичні препарати (пероральні препарати та інсулін): лікування тіазидами може впливати на переносимість глюкози. Може знадобитися коригування дози антидіабетичного препарату. Метформін слід застосовувати з обережністю через ризик лактоцидозу, спричиненого можливою функціональною нирковою недостатністю, що пов'язана з гідрохлортіазидом;

інші антигіпертензивні засоби: додатковий ефект.

смоли холестираміну та колестиполу: абсорбція гідрохлортіазиду порушується при наявності смол аніонного обміну. Одноразові дози холестираміну або колестиполу зв'язують гідрохлортіазид і знижують його абсорбцію з травного тракту відповідно до 85% та 43%;

кортикостероїди, адренокортикотропний гормон: посилює зниження електролітів, особливо гіпокаліємію;

пресорні аміни (наприклад, адреналін): можливе виникнення зниженої реакції у відповідь на пресорні аміни, але цього недостатньо для припинення їх прийому;

скелетно-м'язові релаксанти, недеполяризовані (наприклад, тубокурарин): можливе виникнення підвищеної реакції у відповідь на застосування м'язового релаксанту.

літій: діуретичні препарати зменшують кліренс літію через нирки та збільшують ризик токсичності літію; супутній прийом не рекомендується.

лікарські засоби, що застосовуються в лікуванні подагри (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол): може знадобитися коригування дози лікарських засобів, що сприяють виведенню сечової кислоти, оскільки гідрохлортіазид може підвищити рівень сечової кислоти в сироватці. Може знадобитися підвищення дози пробенециду або сульфінпіразону. Супутній прийом тіазиду може підвищити частоту появи реакцій підвищеної чутливості до алопуринолу;

антихолінергічні препарати (наприклад, атропін, біпериден): збільшення біодоступності тіазидних діуретиків через зниження рухливості шлунково-кишкового тракту та швидкості випорожнення шлунка;

цитотоксичні препарати (наприклад, циклофосфамід, метотрексат): тіазиди можуть знизити виведення цитотоксичних лікарських засобів нирками та посилити їхні мієлосупресивні ефекти;

саліцилати: у випадку прийому високих доз саліцилатів гідрохлортіазид може посилити токсичний ефект саліцилатів на центральну нервову систему;

метилдопа: були окремі повідомлення про гемолітичну анемію, що виникала під час супутнього прийому гідрохлортіазиду та метилдопи;

циклоспорин: супутнє лікування циклоспорином може підвищити ризик гіперурикемії та ускладнень типу подагри;

серцеві глікозиди: гіпокаліємія чи гіпомагніємія, спричинена тіазидами, може спонукати до початку серцевих аритмій, викликаних прийомом серцевих тіазидів;

лікарські засоби, на які впливає порушення рівня калію в сироватці: періодичний моніторинг калію в сироватці та ЕКГ рекомендуються при застосуванні препарату Лоріста^® Н 100 з лікарськими засобами, на які впливає порушення рівня калію в сироватці (наприклад, серцевими глікозидами та антиаритмічними засобами), та з такими лікарськими засобами, що спричиняють шлуночкову тахікардію типу «пірует» (включаючи деякі антиаритмічні засоби); гіпокаліємія виступає фактором, що провокує шлуночкову тахікардію типу «пірует»:

• антиаритмічні препарати класу Ia (наприклад, квінідин, гідроквінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні препарати класу III (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
• деякі нейролептики (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол).
• інші (наприклад, бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин IV, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін IV).

Солі кальцію. Тіазидні діуретики можуть збільшувати рівні кальцію в сироватці через зниження виведення. Якщо необхідне призначення добавок кальцію, то слід перевіряти рівень кальцію в сироватці та відповідно коригувати дози кальцію.

Взаємодії під час лабораторних аналізів

Завдяки впливу на метаболізм кальцію тіазиди можуть взаємодіяти при проведенні тесту на функцію паращитоповидної залози.

Карбамазепін. Ризик симптоматичної гіпонатріємії. Необхідний клінічний та біологічний моніторинг.

Контрастне середовище з йодом. У випадку спричиненого діуретиками зневоднення існує підвищений ризик гострої ниркової недостатності, особливо при високих дозах йодного препарату.

Перед введенням у пацієнтів слід відновити рідинний баланс.

Амфотерицин B (парентеральний), кортикостероїди, адренокортикотропний гормон або стимулювальні проносні засоби. Гідрохлортіазид може посилити електролітний дисбаланс, особливо гіпокаліємію.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Лозартан/гідрохлортіазид

Було показано, що компоненти комбінації лозартан/гідрохлортіазид додатково впливають на зниження артеріального тиску, знижуючи його більше, ніж кожний компонент окремо. Вважається, що ефект є результатом супутньої дії обох компонентів. Крім того, в результаті діуретичного ефекту гідрохлортіазид збільшує активність реніну в плазмі, збільшує секрецію альдостерону, знижує калій у сироватці та підвищує рівні ангіотензину II. Введення лозартану блокує всі фізіологічно відповідні дії ангіотензину II та шляхом пригнічення альдостерону може мати тенденцію до посилення втрати калію, яка асоціюється з дією діуретика.

Лозартан чинить слабкий та тимчасовий ефект на виведення сечової кислоти. Гідрохлортіазид спричиняє помірне збільшення сечової кислоти; комбінація лозартану та гідрохлортіазиду спричиняє тенденцію до посилення викликаної дією діуретика гіперурикемії.

Антигіпертензивний ефект комбінації лозартан/гідрохлортіазид триває протягом 24 годин. У ході клінічних досліджень, що проводилися щонайменше протягом 1 року, антигіпертензивний ефект підтримувався при тривалій терапії. Незважаючи на значне зниження артеріального тиску, введення препарату не чинило жодної клінічно значущої дії на частоту серцевих скорочень. У ході клінічних досліджень через 12 тижнів терапії лозартаном 50 мг/гідрохлортіазидом 12,5 мг мінімальний діастолічний тиск, що вимірювався у пацієнтів, які знаходилися у положенні сидячи, знизився в середньому на 13,2 мм рт. ст.

Комбінація лозартан/гідрохлортіазид є ефективною для зниження артеріального тиску у чоловіків та жінок (у тому числі у пацієнтів негроїдної раси), у молодих пацієнтів (< 65 років) та в пацієнтів літнього віку (≥65 років) і є ефективною при всіх ступенях артеріальної гіпертензії.

Лозартан

Лозартан є синтетичним пероральним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ (тип AT₁). Ангіотензин II, потужний вазоконстриктор, є основним активним гормоном ренін-ангіотензинової системи та важливим детермінантом патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин зв'язується з рецепторами типу AT₁, які знаходяться у різних тканинах, включаючи гладкі м'язи судин, кору надниркових залоз, нирки та серце, чинить декілька важливих біологічних дій, у тому числі звуження судин та виділення альдостерону. Ангіотензин ІІ також стимулює проліферацію клітин гладких м'язів.

Лозартан селективно блокує рецептори ангіотензину ІІ (тип AT₁). In vitro та in vivo лозартан та його фармакологічно активний метаболіт карбонової кислоти Е-3174 блокують всі фізіологічно відповідні дії ангіотензину ІІ, незважаючи на джерело та шлях його синтезу.

Лозартан не виявляє агоністичного ефекту, не блокує жодних інших рецепторів гормонів або іонних каналів, важливі для серцево-судинної регуляції. Більш того, лозартан не пригнічує АПФ (кініназу II) фермент, що деградує брадикінін. Таким чином, не відбувається ніякого збільшення побічних ефектів, посередником яких виступає брадикінін.

Під час введення лозартану усунення негативного впливу ангіотензину II на виділення реніну призводить до збільшення активності реніну в плазмі. Збільшення активності реніну в плазмі призводить до збільшення ангіотензину II в плазмі. Незважаючи на таке збільшення, підтримується антигіпертензивна активність та пригнічення концентрації альдостерону в плазмі, вказуючи на ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. Після припинення прийому лозартану значення активності реніну в плазмі та ангіотензину II повертаються протягом 3 днів до початкових значень.

Як лозартан, так і його основний активний метаболіт мають набагато більшу спорідненість з рецепторами AT₁, ніж з рецепторами AT₂. Активний метаболіт у 10–40 разів активніший, ніж лозартан, на основі вагового співвідношення.

У ході дослідження для оцінки частоти появи кашлю у пацієнтів, які приймали лозартан, порівняно з пацієнтами, які приймали інгібітори АПФ, частота появи кашлю, про який повідомляли пацієнти, які приймали лозартан або гідрохлортіазид, була подібною та значно меншою, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією без цукрового діабету з протеїнурією застосування лозартану калію значно зменшило протеїнурію, фракційне виведення альбуміну та імуноглобуліну G. Лозартан підтримує швидкість клубочкової фільтрації та зменшує фракцію фільтрації. Як правило, лозартан викликає зменшення сечової кислоти в сироватці (зазвичай < 0,4 мг/дцл), що є стійким при хронічній терапії.

Лозартан не виявляє жодного впливу на автономні рефлекси та жодного тривалого ефекту на рівень норепінефрину в плазмі.

У пацієнтів з недостатністю лівого шлуночка дози 25 мг та 50 мг лозартану викликають позитивні гемодинамічні та нейрогормональні ефекти, що характеризуються збільшенням серцевого індексу, та знижують тиск у кінцевих легеневих капілярах, системну судинну резистентність, середній системний артеріальний тиск та частоту серцевих скорочень, що призводить до зниження відповідно рівнів альдостерону та норепінефрину. У таких пацієнтів із серцевою недостатністю поява артеріальної гіпотензії залежала від дози.

Дослідження артеріальної гіпертензії

Введення лозартану 1 раз на добу пацієнтам з легкою та помірною артеріальною гіпертензією спричинило статистично значуще зниження систолічного та діастолічного тиску крові. Вимірювання артеріального тиску через 24 години після дозування відносно 5–6 годин після дозування продемонструвало зниження артеріального тиску за 24 години; був зафіксований звичайний денний ритм. Зниження артеріального тиску наприкінці інтервалу дозування становило 70–80% ефекту, що спостерігався через 5–6 годин після прийому.

Припинення прийому лозартану у пацієнтів, хворих на артеріальну гіпертензію, не призвело до різкого підвищення артеріального тиску (синдрому відміни). Незважаючи на помітне зниження артеріального тиску, лозартан не чинив жодної клінічно значущої дії на частоту серцевих скорочень.

Лозартан однаково ефективний як для чоловіків, так і для жінок, для молодих пацієнтів (віком до 65 років) та пацієнтів літнього віку, хворих на артеріальну гіпертензію.

Гідрохлортіазид

Гідрохлортіазид — це тіазидний діуретик. Механізм антигіпертензивного ефекту тіазидних діуретиків до кінця не відомий. Тіазиди впливають на механізми реабсорбції електролітів канальцями нирок, безпосередньо збільшуючи виведення натрію та хлориду в приблизно рівних кількостях. Діуретична дія гідрохлортіазиду зменшує об'єм плазми, підвищує активність реніну в плазмі та збільшує секрецію альдостерону з наступним збільшенням втрати із сечею калію та бікарбонату та зниженням калію в сироватці. Зв’язок ренін-альдостерон опосередковується ангіотензином II, тому супутній прийом антагоніста рецепторів ангіотензину II направлений на відновлення втрати калію, що асоціюється із застосуванням тіазидних діуретиків.

Після перорального застосування діурез починається протягом 2 годин, пік досягається приблизно через 4 години, та триває приблизно 6–12 годин, антигіпертензивний ефект триває до 24 годин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Лозартан

Після перорального прийому лозартан добре всмоктується та проходить значний первинний метаболізм з утворенням активних метаболітів карбонової кислоти та інших неактивних метаболітів. Системна біодоступність таблеток лозартану становить приблизно 33%. Середня максимальна концентрація лозартану у сироватці крові досягається протягом 1 години, а його активного метаболіту — протягом 3–4 годин після застосування. Немає жодного клінічно значущого ефекту на рівень концентрації лозартану в плазмі, коли препарат застосовується під час стандартного прийому їжі.

Розподіл

Лозартан калію

З білками плазми, в основному з альбуміном, зв'язується ≥ 99% лозартану та активного метаболіту. Об'єм розподілу лозартану становить 34 л.

Гідрохлортіазид

Гідрохлортіазид перетинає плацентарний бар'єр, але не перетинає гематоенцефалічного бар'єру, та проникає у грудне молоко.

Біотрансформація

Лозартан калію

Приблизно 14% дози лозартану після внутрішньовенного або перорального застосування конвертується в активний метаболіт. Після перорального та внутрішньовенного введення 14C-міченого лозартану калію циркулююча в плазмі радіоактивність головним чином притаманна лозартану та його активному метаболіту. Мінімальне перетворення лозартану в його активний метаболіт спостерігалося приблизно в 1% добровольців, що брали участь у дослідженнях. Крім активного метаболіту, формуються неактивні метаболіти, включаючи два кріпні метаболіти, що утворилися завдяки гідроксилюванню бокового ланцюга бутилу, та мізерний метаболіт — N-2 тетразол глюкуронід.

Виведення

Лозартан калію

Кліренс лозартану та його активного метаболіту із плазми відповідно становить приблизно 600 мл/хв та 50 мл/хв. Кліренс лозартану та його активного метаболіту з нирок становить приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв відповідно. При пероральному застосуванні лозартану із сечею виводиться приблизно 4% прийнятої дози лазартану у незміненому вигляді та 6% — у вигляді активного метаболіту. Фармакокінетика лозартану та його активного метаболіту лінійно відповідає пероральним дозам лозартану калію до 200 мг.

Після перорального застосування концентрація лозартану та його активного метаболіту в плазмі зменшується поліекспоненційно, період напіввиведення становить 2 години та 6–9 годин відповідно. Протягом прийому 1 раз на добу щоденно дози 100 мг ні лозартан, ні його активний метаболіт не накопичуються в плазмі значним чином.

Як жовч, так і сеча є шляхами виведення лозартану та його метаболітів. Після перорального застосування 14C-міченого лозартану людині приблизно 35% радіоактивності відновлюється в сечі та 58% — у фекаліях.

Гідрохлортіазид

Гідрохлортіазид не метаболізується і швидко виводиться нирками. При спостереженні рівнів у плазмі (щонайменше протягом 24 годин) період напіввиведення з плазми має діапазон 5,6–14,8 години. Щонайменше 61% пероральної дози виводиться у незміненому вигляді протягом 24 годин.

Характеристики у пацієнтів

Лозартан/гідрохлортіазид

Концентрація лозартану в плазмі та його активного метаболіту та абсорбція гідрохлортіазиду у пацієнтів літнього віку, хворих на артеріальну гіпертензію, значно не відрізняється від показників у пацієнтів молодшого віку, хворих на артеріальну гіпертензію.

Лозартан калію

Після перорального застосування пацієнтам з легким та помірним алкогольним цирозом печінки, концентрація лозартану та його активного метаболіту в плазмі була відповідно в 5 та 1,7 раза вище, ніж концентрація, що спостерігалася у молодих чоловіків-добровольців.

Ні лозартан, ні його активний метаболіт не можуть бути виведені за допомогою гемодіалізу.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічнівластивості: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 3 або 6 блістерів у картонній коробці;

По 14 таблеток у блістері, по 2 або 4 блістери у картонній коробці;

По 15 таблеток у блістері; по 2 або по 4, або по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

КРКА, д.д., Ново место.

Місцезнаходження

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія.

Лоріста^® НD (Lorista^® НD)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Затверджено МОЗ Украiни від 2017-05-25 р. № 564. Р.п. № UA/6454/01/02

Склад

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 100 мг лозартану калію та 25 мг гідрохлоротіазиду;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, магнію стеарат, гіпромелоза, макрогол 4000, тальк, барвник хіноліновий жовтий (Е 104), титану діоксид (E 171).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Комбіновані препарати антагоністів ангіотензину II.

Код АТС С09D А01.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування артеріальної гіпертензії, коли монотерапія лозартаном або монотерапія гідрохлоротіазидом є недостатньою.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до лозартану, речовин, що є похідними сульфонаміду (таких як гідрохлоротіазид), або до будь-яких допоміжних речовин.
• Тяжка ниркова недостатність (а саме — кліренс креатиніну < 30 мл/хв).
• Анурія.
• Виражена печінкова недостатність, холестаз, обструктивні захворювання жовчовивідних шляхів.
• Терапевтично резистентна гіпокаліємія або гіперкальцемія.
• Стійка гіпонатріємія.
• Симптоматична гіперурикемія/подагра.

Спосіб застосування та дози

Лоріста^® НD можна застосовувати з іншими антигіпертензивними засобами.

Таблетки препарату слід ковтати, запиваючи склянкою води.

Застосування препарату не залежить від прийому їжі.

Артеріальна гіпертензія

Комбінацію лозартану та гідрохлоротіазиду не слід застосовувати як початкову терапію. По можливості доцільно титрувати дози компонентів препарату (лозартану та гідрохлоротіазиду).

При недостатній ефективності монотерапії компонентами препарату можна застосовувати безпосередньо комбінований препарат. Звичайною початковою та підтримуючою дозою для більшості пацієнтів є 1 таблетка препарату Лоріста^® Н (50 мг/12,5 мг) 1 раз на добу. Хворим, у яких застосування 1 таблетки Лоріста^® Н не дає достатнього ефекту, дозу препарату можна підвищити до 1 таблетки Лоріста^® НD (100 мг/25 мг) 1 раз на добу (вранці).

Максимальний гіпотензивний ефект досягається у межах 3–4 тижнів лікування. Максимально рекомендована доза становить 1 таблетку препарату Лоріста^® НD 1 раз на добу.

Застосування пацієнтам із нирковою недостатністю та пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі

Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю (а саме — кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна.

Лозартан та гідрохлоротіазид у таблетках не рекомендується застосовувати пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі. Лозартан/гідрохлоротіазид у таблетках протипоказаний пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (а саме — кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Застосування пацієнтам зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму циркулюючої рідини

Корекцію дефіциту об’єму рідини та/або натрію слід проводити перед початком застосування лозартану/гідрохлоротіазиду у таблетках.

Застосування пацієнтам з печінковою недостатністю

Лозартан/гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю.

Застосування пацієнтам літнього віку

Пацієнтам літнього віку коригування дози, як правило, не потрібне.

Побічні реакції

Побічні реакції, які можуть виникнути під час лікування лозартаном, класифіковані у групи за частотою появи: дуже часто: ≥1/10; часто: ≥1/100 — <1/10; нечасто: ≥1/1000 — <1/100; рідко: ≥1/10000 — <1/1000; дуже рідко: <1/10000; невідомо (не можна підрахувати за наявними даними).

У дослідженнях при артеріальній гіпертензії запаморочення було єдиним побічним ефектом, що був пов'язаний із діючою речовиною і зустрічався понад 1% хворих (достовірно більш ніж у групі плацебо).

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Рідко: гепатит.

Зміни лабораторних показників

Рідко: гіперкаліємія, підвищення рівня АЛТ.

Додаткові побічні ефекти, які спостерігалися при застосуванні одного з окремих компонентів препарату і можуть бути потенційними побічними ефектами препарату при застосуванні лозартану калію/гідрохлоротіазиду, такі:

Лозартан

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Нечасто: анемія, пурпура Шенляйна-Геноха, екхімоз, гемоліз.

Порушення з боку імунної системи

Рідко: анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив'янка.

Порушення з боку метаболізму та харчування

Нечасто: анорексія, подагра.

Психічні розлади

Часто: безсоння.

Нечасто: тривога, тривожний стан, сплутаність свідомості, депресія, нічні жахіття, порушення сну, сонливість, порушення пам’яті.

Порушення з боку нервової системи

Часто: головний біль, запаморочення.

Нечасто: нервозність, парестезії, периферична нейропатія, тремор, мігрень, непритомність.

Порушення з боку органів зору

Нечасто: помутніння зору, відчуття печіння/свербіж в очах, кон’юнктивіт, порушення зору.

Порушення з боку органів слуху і вестибулярного апарату

Нечасто: запаморочення та шум у вухах.

Порушення з боку серцево-судинної системи

Нечасто: артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, біль у грудній клітці, стенокардія, атріовентрикулярна блокада II ступеня, цереброваскулярі порушення, інфаркт міокарда, відчуття серцебиття, аритмії (трепотіння передсердь, синусова брадикардія, тахікардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків серця).

Порушення з боку судинної системи

Нечасто: васкуліт.

Порушення з боку дихальної системи та органів середостіння

Часто: кашель, запалення верхніх дихальних шляхів, закладеність носа, гайморит, зміни у носових пазухах.

Нечасто: відчуття фарингеального дискомфорту, фарингіт, ларингіт, задишка, бронхіт, носова кровотеча, риніт, порушення прохідності дихальних шляхів.

Порушення з боку травного тракту

Часто: біль у животі, нудота, діарея, диспепсія.

Нечасто: запор, зубний біль, сухість у роті, метеоризм, гастрит, блювання.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Невідомо: функціональні порушення печінки.

Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин

Іноді: алопеція, дерматит, сухість шкіри, еритема, почервоніння, світлочутливість, свербіж, висипання, кропив’янка, підвищене потовиділення.

Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучних тканин

Часто: м’язові судоми, біль у спині, біль у ногах, міальгія.

Нечасто: біль у руках, набряки суглобів, біль у колінах, кісткові і м’язові болі, біль у плечах, відчуття скутості у суглобах, артралгія, артрит, коксалгія, фіброміалгія, м’язова слабкість, біль у тазостегновому суглобі.

Дуже рідко: рабдоміоліз.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто: ніктурія, інтенсивне виділення сечі, інфекції сечовивідних шляхів.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: зниження лібідо, імпотенція.

Системні порушення та ускладнення у місці введення

Часто: підвищена втомлюванність, біль у грудній клітці.

Нечасто: набряк обличчя, підвищення температури.

Зміни лабораторних показників

Часто: гіперкаліємія, незначне зниження рівня гематокриту та гемоглобіну.

Нечасто: незначне зниження концентрації залишкового азоту та креатиніну.

Дуже рідко: збільшення активності печінкових ферментів і рівня білірубіну.

Гідрохлоротіазид

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Нечасто: агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія, лейкопенія, пурпура, тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи

Рідко: анафілактична реакція.

Порушення з боку метаболізму та харчування

Нечасто: анорексія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

Психічні розлади

Нечасто: безсоння, зміна настрію.

Порушення з боку нервової системи

Часто: головний біль.

Порушення з боку органів зору

Нечасто: тимчасове помутніння зору, ксантопсія.

Порушення з боку судинної системи

Нечасто: некротизуючий ангіїт (васкуліт і шкірний васкуліт).

Порушення з боку дихальної системи та органів середостіння

Нечасто: респіраторний дистрес, включаючи пневмоніт та набряк легенів.

Порушення з боку травного тракту

Нечасто: запалення слинних залоз, кишкові спазми, подразнення шлунка, нудота, блювання, діарея, запори.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Нечасто: жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична), панкреатит.

Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин

Нечасто: світлочутливість, кропив’янка, токсичний епідермальний некроліз.

Нечасто: синдром Стівенса-Джонсона; шкірні реакції, що нагадують шкірну форму системного червоного вовчака; реактивація шкірної форми червоного вовчака.

Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучних тканин

Нечасто: м’язові судоми.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто: глюкозурія, інтерстиціальний нефрит, дисфункція нирок, ниркова недостатність.

Системні порушення та ускладнення у місці введення

Нечасто: підвищення температури тіла, запаморочення.

Передозування

Специфічних даних щодо лікування передозування препаратом немає. Терапія передозування симптоматична і підтримуюча. Потрібно перервати курс терапії препаратом і ретельно контролювати стан пацієнта. Якщо препарат прийнято нещодавно, потрібно викликати блювання і застосувати заходи, спрямовані на усунення дегідратації, електролітних порушень, печінкової коми та артеріальної гіпотензії.

Лозартан

Дані про передозування препарату у людей обмежені. Найбільш імовірними проявами передозування є артеріальна гіпотензія, тахікардія; брадикардія може бути наслідком парасимпатичної (вагусної) стимуляції. У випадку симптоматичної артеріальної гіпотензії показана підтримуюча терапія.

Лозартан і його активний метаболіт не видаляються шляхом гемодіалізу.

Гідрохлоротіазид

Найчастіші симптоми передозування є наслідком дефіциту електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратації внаслідок надмірного сечовиділення. При одночасному прийомі серцевих глікозидів гіпокаліємія може спричинити посилення аритмій.

Гідрохлоротіазид видаляється шляхом гемодіалізу, проте ступінь видалення не був встановлений.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Застосування препарату протипоказано у період вагітності.

Якщо пацієнтка завагітніла, курс терапії препаратом слід перервати і розпочати приймати інші препарати.

Відомо, що терапевтична доза комбінації лозартан/гідрохлоротіазид у ІІ та ІІІ триместрах вагітності спричиняла фетотоксичність (зниження функції нирок, ологамніон (маловоддя), затримку окостеніння черепних кісток у плода) і токсичні прояви у новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіпокаліємія).

Гідрохлоротіазид знижує кількість плазми крові й погіршує плацентарний кровообіг. Похідні тіазидів проходять крізь плацентарний бар’єр, їх можна виявити в пуповинній крові. Ці препарати можуть спричинити порушення водно-електролітного балансу плода та інші реакції, виявлені у дорослих. Є повідомлення про тромбоцитопенію новонародженого, про жовтяницю плода або немовляти, якщо жінка приймала гідрохлоротіазид у період вагітності.

Годування груддю

Немає даних про те, що лозартан проникає у грудне молоко. Похідні тіазидів екскретуються у грудне молоко. Через потенційну дію на немовля або можливі побічні дії на нього препарат у період годування груддю протипоказаний.

Діти.

Досвід застосування препарату для лікування дітей відсутній, тому лозартан/гідрохлоротіазид не слід застосовувати даній категорії пацієнтів.

Особливості застосування

Лозартан

Підвищена чутливість

Можливе виникнення ангіоневротичного набряку. Слід встановити ретельний контроль за пацієнтами, в яких в анамнезі був ангіоневротичний набряк (набряк обличчя, губ, гортані та/або язика).

Артеріальна гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу

У пацієнтів із дефіцитом об'єму рідини, що циркулює, та/або натрію в організмі внаслідок інтенсивного застосування діуретиків, обмеження вживання солі, діареї або блювання може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія, особливо після прийому першої дози та після підвищення дози. Подібні стани вимагають проведення їх корекції до застосування препарату або зменшення початкової дози.

Порушення водно-електролітного балансу

У пацієнтів із нирковою недостатністю, як хворих на цукровий діабет, так і без нього, часто виникають порушення електролітного балансу, які вимагають корекції. Під час клінічних випробувань, проведених серед пацієнтів з діабетом II типу та нефропатією, частота виникнення гіперкаліємії була вищою у групі, яка отримувала лозартан, порівняно з групою плацебо. Тому необхідно регулярно контролювати концентрацію калію у плазмі крові та показники кліренсу креатиніну. Особливо ретельного спостереження вимагають пацієнти з серцевою недостатністю та кліренсом креатиніну від 30 до 50 мл/хв. Одночасно з лозартаном не рекомендується застосовувати калійзберігаючі діуретики, добавки, що містять калій, та замінники солі з калієм.

Порушення функції печінки

Ґрунтуючись на фармакокінетичних даних, які свідчать про суттєве збільшення концентрацій лозартану у плазмі крові у пацієнтів із цирозом печінки, пацієнтам, в анамнезі у яких є порушення функції печінки, необхідно зменшити дозу препарату. Досвіду терапевтичного застосування лозартану пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю немає. Тому лозартан не можна приймати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю.

Порушення функції нирок

Як наслідок інгібування ренін-ангіотензинової системи, спостерігалися зміни у функціонуванні нирок, у тому числі ниркова недостатність (зокрема у пацієнтів, у яких робота нирок залежить від функціонування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, наприклад, при тяжкій серцевій недостатності або наявності фонової дисфункції нирок). Як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, у пацієнтів із двостороннім стенозом ниркової артерії або стенозом ниркової артерії єдиної нирки спостерігається збільшення рівня сечовини крові та сироваткового креатиніну. Лозартан слід з обережністю застосовувати пацієнтам із двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії єдиної нирки.

Трансплантація нирки

Досвіду застосування препарату пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирок, немає.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнти з первинним альдостеронізмом, як правило, не реагують на лікування антигіпертензивними препаратами, механізм дії яких полягає у пригніченні ренін-ангіотензинової системи. Тому їм не рекомендується застосовувати таблетки лозартану.

Ішемічна хвороба серця та цереброваскулярне захворювання

Як і при застосуванні будь-яких інших антигіпертензивних препаратів, швидке зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та цереброваскулярним захворюванням може спричинити інфаркт міокарда або інсульт.

Серцева недостатність

У пацієнтів із серцевою недостатністю, з порушенням функції нирок чи без, при застосуванні лозартану, які і при застосуванні будь-яких інших лікарських засобів, що діють на ренін-ангіотензинову систему, існує ризик виникнення тяжкої артеріальної гіпотензії та (дуже часто — гострої) ниркової недостатності. У пацієнтів із серцевою недостатністю та супутньою тяжкою нирковою недостатністю, у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (IV клас за класифікацією NYHA), а також у пацієнтів із серцевою недостатністю та серцевими аритміями, які супроводжуються клінічними проявами та становлять загрозу для життя, достатнього досвіду застосування лозартану немає. Тому цим категоріям пацієнтів лозартан слід застосовувати з обережністю. Комбінацію лозартану з бета-блокаторами також слід застосовувати з обережністю.

Стеноз аортального та мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, слід виявляти особливу обережність у пацієнтів зі стенозом аортального або мітрального клапана або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Вагітність

Прийом антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ не слід розпочинати у період вагітності. Якщо продовження терапії антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ не вважається важливим, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування під час вагітності. Якщо виявлена вагітність, лікування лозартаном слід негайно припинити, та, якщо це можливо, слід розпочати альтернативну терапію.

Інші попередження і застереження

Подібно до інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, лозартан та інші антагоністи ангіотензину є менш ефективними у зниженні артеріального тиску у чорношкірих пацієнтів, порівняно з представниками інших рас, найімовірніше, внаслідок більш високої частоти осіб із низьким рівнем реніну у популяції чорношкірих пацієнтів за артеріальною гіпертензією.

Гідрохлоротіазид

Артеріальна гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу

Як і при застосуванні інших засобів антигіпертензивної терапії, у деяких пацієнтів можливий розвиток симптоматичної гіпотензії. Пацієнти повинні бути обстежені з метою виявлення клінічних ознак порушення водно-електролітного балансу, наприклад нестачі рідини, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагніємії або гіпокаліємії, які можуть виникнути внаслідок інтеркурентної діареї або блювання. У таких пацієнтів через відповідні проміжки часу слід проводити періодичне визначення сироваткових електролітів. Дилюційна гіпонатріємія може виникати у хворих з набряками у спекотну погоду.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Тіазиди здатні змінювати толерантність до глюкози. Може бути потрібною корекція доз антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін. Під час терапії тіазидами прихований цукровий діабет може проявитися.

Тіазиди можуть зменшувати екскрецію кальцію з сечею. Тіазиди можуть також викликати незначне і скороминуще зростання рівня кальцію у сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Прийом тіазидів має бути припинений перед проведенням дослідження функцій паращитовидних залоз.

Підвищення рівнів холестерину і тригліцеридів також може бути пов’язане з терапією діуретиками тіазидового ряду.

Терапія тіазидами може призвести до гіперурікемії і/або подагри у деяких пацієнтів. Через те, що лозартан зменшує вміст у сечі сечової кислоти, лозартан у комбінації з гідрохлоротіазидом зменшує гіперурикемію, спричинену діуретиком.

Печінкова недостатність

Тіазиди слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції печінки або прогресуючою хворобою печінки, оскільки він може спричинити появу внутрішньопечінкового холестазу та оскільки незначні зміни водно-електролітного балансу можуть спричинити печінкову кому. Препарат протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю.

Інші стани

У пацієнтів, які отримують тіазиди, алергічні реакції можуть виникати незалежно від наявності в анамнезі алергічних станів або бронхіальної астми. Повідомлялося про рецидиви або погіршення перебігу системного червоного вовчака у пацієнтів, які отримували тіазиди.

Особлива інформація про деякі з допоміжних речовин

Препарат містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

З огляду на можливість розвитку таких побічних реакцій як запаморочення та артеріальна гіпотензія, препарат слід застосовувати з обережністю при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лозартан

Інші антигіпертензивні препарати можуть посилювати гіпотензивний ефект лозартану. До інших препаратів, що можуть викликати артеріальну гіпотензію, належать трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби, баклофен, аміфостин. Основним або побічним ефектом одночасного застосування цих препаратів із гіпотензивними засобами може бути збільшення ризику виникнення артеріальної гіпотензії.

Лозартан переважно метаболізується під дією ферменту цитохрому P450 (CYP2C9) з утворенням активного метаболіту карбоксильної кислоти. Клінічні випробування довели, що флюконазол (інгібітор CYP2C9) зменшує концентрацію активного метаболіта у плазмі крові майже на 50%. Доведено, що одночасне застосування лозартану та рифампіцину (індуктора мікросомальних ферментів) призводить до зниження концентрації активного метаболіта у плазмі крові на 40%. Клінічне значення цього ефекту поки що невідоме. При одночасному застосуванні з флувастатином (слабким інгібітором CYP2C9) будь-якої зміни плазматичних концентрацій лозартану не виявлено.

Для препаратів, що блокують ангіотензин ІІ або його ефекти, одночасне застосування препаратів, які викликають затримку калію в організмі (наприклад калійзберігаючих діуретиків: амілориду, тріамтерену, спіронолактону) або тих, що можуть збільшувати рівень калію (наприклад, гепарин), або добавок, що містять калій, чи замінників солі з калієм може призвести до збільшення рівня калію у плазмі крові. Тому приймати ці препарати одночасно не рекомендується.

При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ спостерігалося зворотне підвищення концентрацій літію у плазмі крові та виникнення токсичних проявів. Подібні випадки дуже рідко спостерігалися також і при застосуванні антагоністів рецептора ангіотензину ІІ. Слід виявляти обережність при одночасному лікуванні препаратами літію та лозартаном. Якщо застосування цієї комбінації є необхідним, тоді упродовж усього періоду одночасного застосування цих препаратів необхідно контролювати рівень літію у плазмі крові.

У випадку, коли антагоністи рецептора ангіотензину ІІ приймаються одночасно з НПЗП (наприклад селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетил саліциловою кислотою у протизапальних дозах та неселективними НПЗП), може спостерігатися послаблення гіпотензивного ефекту. Одночасне застосування антагоністів ангіотензину ІІ або діуретиків з НПЗП може призводити до збільшення ризику прогресування ниркової дисфункції, у тому числі до виникнення гострої ниркової недостатності, а також збільшення рівня калію у плазмі крові, особливо у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Цю комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо особам літнього віку. Пацієнти мають отримувати достатню кількість рідини. Крім цього, у них слід ретельно контролювати функцію нирок після початку одночасного застосування препаратів, а також періодично впродовж лікування.

Гідрохлоротіазид

При одночасному застосуванні зазначені препарати можуть взаємодіяти з діуретиками тіазидового ряду:

Алкоголь, барбітурати, наркотичні засоби або антидепресанти

Може посилитися ортостатична гіпотензія.

Антидіабетичні засоби (пероральні препарати та інсулін)

Застосування тіазидів може впливати на переносимість глюкози. Може виникнути необхідність у зміні дози антидіабетичних засобів. Метформін слід застосовувати з обережністю, оскільки існує ризик виникнення лактоцидозу, спричиненого можливою функціональною недостатністю нирок, пов'язаного з застосуванням гідрохлоротіазиду.

Інші гіпотензивні засоби

Адитивний ефект.

Холестирамін і колестипол, смоли

У присутності аніонообмінних смол погіршується всмоктування гідрохлоротіазиду. Одноразова доза смол, холестираміну і колестиполу зв’язує гідрохлоротіазид і відповідно на 85% або на 43% знижує його всмоктування з шлунково-кишкового тракту.

Кортикостероїди, АКТГ

Збільшується втрата електролітів, особливо ризик виникнення гіпокаліємії.

Пресорні аміни (наприклад адреналін)

Можливе зниження реакції на пресорні аміни. Ступінь цього зниження незначна, тому не виключається застосування цих засобів.

Недеполяризуючі скелетно-м’язові релаксанти (наприклад тубокурарин)

Можливе посилення відповіді на м’язові релаксанти.

Препарати літію

Діуретики зменшують кліренс літію в нирках і підвищують ризик літієвої інтоксикації; супутнє застосування не рекомендується.

Препарати, які застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол)

Може стати необхідним зміна дози препаратів, що виводять сечову кислоту, тому що гідрохлоротіазид може збільшувати концентрацію сечової кислоти у плазмі крові. Може стати необхідним збільшення дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне застосування тіазидів може збільшувати ймовірність реакцій гіперчутливості на алопуринол.

Антихолінергічні препарати (наприклад атропін, біпериден)

Підвищення біодоступності діуретиків тіазидового ряду пов'язано зі зниженням рухової активності ШКТ і швидкості випорожнення шлунка.

Цитотоксичні засоби (наприклад циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди можуть знижувати ниркові виділення цитотоксичних засобів і можуть посилювати мієлосупресивну дію.

Саліцилати

При застосуванні великих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати токсичну дію саліцилатів на центральну нервову систему.

Метилдофа

В окремих випадках при спільному застосуванні гідрохлоротіазиду і метилдофи відзначали гемолітичну анемію.

Циклоспорин

При одночасному застосуванні з циклоспоринами підвищується ризик виникнення гіперурикемії і ускладнень на зразок подагри.

Серцеві глікозиди

Спричинена тіазидами гіпокаліємія або гіпомагніємія сприяє формуванню аритмій, спричинених серцевими глікозидами.

Препарати, дія яких змінюється від рівня калію в крові:

Необхідно періодично контролювати концентрацію калію у плазмі крові та проводити контроль ЕКГ при застосуванні комбінованого препарату лозартан/гідрохлоротіазид з препаратами, дія яких залежить від рівня калію у плазмі крові (наприклад серцеві глікозиди та антиаритмічні засоби), а також з препаратами, які спричиняють «torsades de pointes» (шлуночкову тахікардію), включаючи деякі антиаритмічні засоби, оскільки гіпокаліємія сприяє формуванню шлуночкової тахікардії.

• антиаритмічні препарати Iа класу (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні препарати III класу (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
• деякі антипсихотичні засоби (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, тріфлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
• інші препарати (наприклад бепридил, цисаприд, дифеманіл, внутрішньовенно введений еритроміцин, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, внутрішньовенно введений вінкамін).

Солі кальцію

Діуретики тіазидового ряду можуть збільшувати вміст кальцію в сироватці крові внаслідок зниженої екскреції. Якщо необхідно застосовувати препарати, що поповнюють вміст кальцію, необхідно регулярно контролювати рівень кальцію в сироватці крові і відповідно до отриманого результату треба визначати дозу цих препаратів.

Вплив на лабораторні показники

Через вплив на метаболізм кальцію тіазиди можуть вплинути на результати функціональних тестів паращитовидної залози.

Карбамазепін

Ризик симптоматичної гіпонатріємії. Необхідний клінічний нагляд за хворим та лабораторний контроль крові.

Контрастні речовини, що містять йод

При дегідратації, спричиненій сечогінними засобами, може збільшуватися ризик гострої ниркової недостатності, особливо при введенні великих доз препаратів, що містять йод. Перед введенням йоду необхідно відновити водний баланс.

Амфотерицин Б (парентерально введений), кортикостероїди, АКТГ та проносні засоби

Гідрохлоротіазид може сприяти порушенню водно-електролітного балансу, спричиняючи в основному гіпокаліємію.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Лозартан-гідрохлоротіазид

Доведено, що знижувальна дія на артеріальний тиск компонентів препарату адитивна, таким чином компоненти препарату більшою мірою знижують артеріальний тиск, аніж ці компоненти окремо. Припускають, що ця дія пов’язана з сумацією ефектів компонентів. Крім того, через діуретичний ефект гідрохлоротіазид збільшує активність реніну у плазмі крові та виділення альдостерону, знижує концентрацію калію і збільшує рівень ангіотензину II у плазмі крові. Прийом лозартану блокує всі фізіологічні ефекти ангіотензину II і внаслідок пригнічення ефектів альдостерону може сприяти зменшенню втрати калію, пов'язаної із застосуванням діуретика.

Лозартан чинить помірну та минущу урикозуричну дію. Гідрохлоротіазид незначною мірою підвищує рівень сечової кислоти в крові; комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду послаблює гіперурикемію, спричинену діуретиком.

Антигіпертензивний ефект препарату зберігається протягом 24 годин. Антигіпертензивний ефект зберігається при безперервному застосуванні препарату. Крім суттєвого зниження артеріального тиску, терапія препаратом не чинила клінічно значущий вплив на частоту серцевих скорочень.

Комбінація лазартану і гідрохлоротіазиду ефективна у зниженні артеріального тиску у чоловіків і у жінок, пацієнтів негроїдної та європеоїдної рас, пацієнтів середнього (< 65 років) та літнього віку (≥ 65 років), а також ефективна в усіх стадіях артеріальної гіпертензії.

Лозартан

Лозартан — це синтетичний антагоніст рецептора ангіотензину II (тип АТ1), що застосовується перорально. Ангіотензин II, потужний судинозвужувальний засіб, є первинним активним гормоном ренін-ангіотензинової системи і важливим визначальним фактором патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин II зв’язується з рецепторами АТ₁, які містяться у багатьох тканинах (наприклад гладких м’язах судин, наднирникових залозах, нирках і серці), і чинить кілька важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію та звільнення альдостерону.

Лозартан селективно блокує рецептор AT₁. В умовах in vitro та in vivo лозартан і його фармакологічно активний метаболіт — карбоксильна кислота (E 3174) — блокують усі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину ІІ незалежно від джерела або шляху синтезу.

Лозартан не зв’язує і не блокує рецептори інших гормонів та іонні канали, важливі для регуляції діяльності серцево-судинної системи. Крім цього, лозартан не впливає на дію ангіотензинперетворювального ферменту (кіназа II), який відповідає за розщеплення брадикініну. Через що не відзначаються небажані дії, пов’язані з підвищеною концентрацією брадикініну. При введенні лозартану гальмується негативна дія ангіотензину II на утворення реніну, що призводить до підвищення активності реніну у плазмі крові. Підвищення активності реніну призводить до підвищення рівня ангіотензину II у плазмі крові. Незважаючи на ці підвищення, антигіпертензивна активність та зниження рівня альдостерону у плазмі крові зберігаються, що вказує на ефективне блокування рецептора ангіотензину II. Після припинення терапії лозартаном активність реніну у плазмі крові та концентрація ангіотензину ІІ протягом трьох днів повертається до норми.

Лозартан та його основний активний метаболіт мають виразніший афінітет до рецептора AT₁, ніж до рецептора AT₂. Активний метаболіт, за розрахунками об’ємного відсотка, у 10–40 разів ефективніший, ніж лозартан.

Лозартан не впливає на автономні рефлекси і не має тривалого впливу на рівень норадреналіну у плазмі крові.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид є діуретиком тіазидового ряду. Механізм антигіпертензивної дії діуретика тіазидового ряду повністю невідомий. Тіазиди впливають на ренальний тубулярний механізм електролітної реабсорбції, тим самим безпосередньо підвищуючи екскрецію натрію та хлору у приблизно однакових кількостях. Діуретичний вплив гідрохлоротіазиду знижує об’єм плазми, підвищує активність реніну у плазмі, підвищує секрецію альдостерону з послідовним зростанням показників калію в сечі і втратою бікарбонату та зниженням рівня калію в сироватці. Можливо, через блокаду ренін-альдостеронової системи супутнє призначення антагоністів рецепторів ангіотензину II сприяє оборотній втраті калію, пов’язаній з діуретиком тіазидового ряду.

Після перорального прийому підсилення діурезу розпочинається протягом двох годин, досягає піку протягом 4 годин і триває протягом 6–12 годин. Антигіпертензивний ефект триває не більше 24 годин.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Лозартан

Після перорального застосування лозартан добре всмоктується і зазнає первинного метаболізму, з утворенням одного активного карбоксильного метаболіту та інших фармакологічно неактивних метаболітів. Системна біодоступність лозартану становить приблизно 33%. Максимальна концентрація лозартану та його активного метаболіту досягається приблизно через годину і через 3–4 години після прийому відповідно. Прийом їжі не спричиняє клінічно значущих відхилень фармакокінетичного профілю.

Розподіл

Лозартан

Більше 99% лозартану та його активного метаболіту зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбумінами. Обсяг розподілу лозартану становить 34 л. У дослідженні на щурах лозартан невеликою мірою або зовсім не проникав через гематоенцефалічний бар’єр.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид проникає крізь плацентарний бар'єр, не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр; проникає у грудне молоко.

Біотрансформація

Лозартан

Приблизно 14% перорально або внутрішньовенно введеної дози лозартану метаболізується у його активний метаболіт. Після перорального або внутрішньовенного введення, позначеного радіоактивним вугіллям (¹⁴C) лозартану калію, радіоактивність плазми крові спричинена в основному лозартаном та його активним метаболітом. В 1% досліджених осіб лозартан тільки незначною мірою перетворюється на активний метаболіт.

Крім активного метаболіту, формуються неактивні метаболіти, у тому числі два найважливіших метаболіти, сформовані шляхом гідроксилювання бутилового ланцюга і малий метаболіт, N-2 тетразол глюкуронід.

Виведення

Лозартан

Кліренс лозартану та його активного метаболіту з плазми крові відповідно становить приблизно 600 мл/хв та 50 мл/хв. Кліренс лозартану та його активного метаболіту з нирок приблизно становить відповідно 74 мл/хв і 26 мл/хв. При пероральному введенні із сечею виводиться 4% застосованої дози лозартану у незміненому вигляді та 6% — у вигляді активного метаболіту.

Фармакокінетичні властивості лозартану та його активного метаболіту лінійно змінюються при застосуванні пероральних доз лозартану калію до 200 мг.

Після перорального прийому концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові зменшуються поліекспоненціально; період напіввиведення становить приблизно 2 години та 6–9 годин відповідно. При одноразовому дозуванні 100 мг на добу ані лозартан, ані його активний метаболіт істотно не накопичуються у плазмі крові.

І біліарна, і ниркова екскреція відіграють роль в елімінації лозартану та його активних метаболітів. Після прийому пероральної дози позначеного радіоактивним вугіллям (¹⁴C) лозартану приблизно 35% радіоактивності виявляють у сечі, а 58% — у фекаліях.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид не метаболізується, але швидко виводиться нирками. Коли концентрації препарату у плазмі крові контролювали протягом принаймні 24 годин, період напіввиведення з плазми крові гідрохлоротіазиду становив 5,6–14,8 години. Принаймні 61% пероральної дози виводиться у незміненому вигляді протягом 24 години.

Характеристики у пацієнтів

Лозартан-гідрохлоротіазид

Концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові та всмоктування гідрохлоротіазиду у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією значно не відрізняються від тих, що спостерігаються у молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Лозартан

Після перорального застосування пацієнтам з алкогольним цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості концентрації лозартану та його активних метаболітів у плазмі крові були відповідно у 5 та у 1,7 раза вищими, ніж у молодих волонтерів.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: жовті, овальні, дещо двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Термін придатності.

5 років.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3, або по 6, або по 9 блістерів у картонній коробці;

По 14 таблеток у блістері; по 1, або по 2, або по 4, або по 6, або по 7 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/ KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Місцезнаходження

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.