Кветирон 100 табл.100мг №60 Фарма Старт

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КВЕТИРОН 25

(QUETIRON 25) 

КВЕТИРОН 100

(QUETIRON 100)

КВЕТИРОН 200

(QUETIRON 200)

Склад:

діюча речовина: кветіапін;

1 таблетка містить кветіапіну фумарату у перерахуванні на 100% суху речовину кветіапін 25 мг, 100 мг або 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кальцію гідрогенфосфат дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, повідон, магнію стеарат; оболонка: Opadry II White (Кветирон 25, Кветирон 200) (поліетиленгліколь, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171)), Opadry II Yellow (Кветирон 100) (поліетиленгліколь, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171), хіноліновий жовтий (Е 104), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172)).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Кветирон 25: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору.

Кветирон 100: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з рискою.

Кветирон 200: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з рискою.

Фармакотерапевтична група.

Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A H04.

Фармакологічні властивості.

Механізм дії

Кветіапін — атиповий антипсихотичний засіб. Кветіапін та активний метаболіт норкветіапін взаємодіють з різними типами нейромедіаторних рецепторів. Кветіапін і норкветіапін мають високу селективність до рецепторів серотоніну (5-НТ₂) і рецепторів допаміну D₁ і D₂ у головному мозку. Саме ця комбінація рецепторного антагонізму з більшою селективністю до 5-НТ₂ рецепторів відносно рецепторів D₂ вважається такою, що сприяє клінічним антипсихотичним ефектам та низькій схильності до екстрапірамідних побічних симптомів препарату Кветирон порівняно з типовими антипсихотичними препаратами. Кветіапін і норкветіапін також мають високу спорідненість із гістамінергічними та α₁-адренергічними рецепторами, але меншу спорідненість з α₂-адренорецепторами та серотоніновими 5-НТ₁А-рецепторами.

Кветіапін не має спорідненості з холінергічними мускариновими рецепторами або бензодіазепіновими рецепторами, тоді як норкветіапін має помірну або високу спорідненість до декількох підтипів мускаринових рецепторів, що може пояснювати антихолінергічні (мускаринові) ефекти.

Інгібування норкветіапіном (NET), а також часткова агоністична дія на 5HT₁A-рецептори може сприяти терапевтичній ефективності препарату Кветирон в якості антидепресанта.

Фармакодинаміка.

Відомо, що кветіапін активний у тестах на антипсихотичну активність, таку як умовно-рефлекторне уникнення.

Кветіапін блокує агоністичний вплив на допамін, що підтверджується результатами оцінки поведінкових реакцій або електрофізіологічних досліджень, а також збільшує концентрацію метаболітів допаміну, нейрохімічну експресію блокування рецепторів D₂.

Відомо, що у ході доклінічних досліджень, під час яких перевірялась тенденція до розвитку екстрапірамідних симптомів, кветіапін мав атиповий профіль активності і відрізнявся від стандартних антипсихотичних препаратів.

Кветіапін після тривалого застосування не призводив до надмірної чутливості допамінових D₂-рецепторів.

Кветіапін у дозах, ефективних для блокади допамінових D₂-рецепторів, спричиняв лише слабку каталепсію.

Для кветіапіну після його тривалого введення була продемонстрована селективність для лімбічної системи, яка проявлялася здатністю блокувати деполяризацію в А10 мезолімбічних нейронах, але не в А9 нігростріарних нейронах, у яких міститься допамін.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Кветіапін після перорального введення добре всмоктується та активно метаболізується. При прийомі після їжі не відбувається значної зміни біодоступності кветіапіну.

При рівноважному стані максимальна молярна концентрація активного метаболіту норкветіапін становить 35% концентрації кветіапіну.

Фармакокінетика кветіапіну та норкветіапіну у межах схваленого діапазону доз є лінійною.

Розподіл

З білками плазми зв’язується приблизно 83% кветіапіну.

Метаболізм

Кветіапін активно метаболізується у печінці, використання радіоактивно міченого кветіапіну виявило, що менше 5% кветіапіну не метаболізується і виводиться у незміненому вигляді з сечею або фекаліями. У ході досліджень в умовах in vitro було встановлено, що CYP3A4 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм кветіапіну, зумовлений цитохромом P450. Утворення та виведення норкветіапіну відбувається переважно з участю ізоферменту CYP3A4.

Кветіапін і деякі його метаболіти (включаючи норкветіапін) в умовах in vitro чинять слабку інгібуючу дію на ізоферменти 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 і 3А4 системи цитохрому Р450.

Гальмування ізоферментів CYP в умовах in vitro відбувалося тільки при концентрації, яка у 5–50 разів перевищувала концентрацію, що досягається при застосуванні доз для людини у діапазоні від 300 до 800 мг на добу.

На підставі цих результатів в умовах in vitro малоймовірно, що супутнє введення кветіапіну з іншими активними речовинами призведе до клінічно значущого гальмування метаболізму інших активних речовин, зумовленого цитохромом P450.

Виведення

Період напіввиведення кветіапіну і норкветіапіну становить відповідно приблизно 7 годин і 12 годин. Приблизно 73% радіоактивної мітки виводиться з сечею та 21% — з фекаліями.

Середня молярна фракція вільного кветіапіну та активного метаболіту N-дезалкілкветіапіну, яка виводиться із сечею, становить < 5% введеної дози.

Особливі популяції.

Стать

Фармакокінетика кветіапіну у жінок та чоловіків не відрізняється.

Пацієнти літнього віку

Середній кліренс кветіапіну у пацієнтів літнього віку на 30–50% менший, ніж у пацієнтів віком 18–65 років.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів зі значним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв/1,73 м²) середній кліренс кветіапіну у плазмі знижується приблизно на 25%, але індивідуальні величини кліренсу залишаються у межах діапазону, характерних для здорових осіб.

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пацієнтів з ураженням печінки (компенсований алкогольний цироз) середній кліренс кветіапіну у плазмі крові знижується приблизно на 25%. Оскільки у печінці відбувається широкий метаболічний розпад кветіапіну, то у пацієнтів з порушенням функції печінки може збільшуватися концентрація кветіапіну у плазмі, і тому для пацієнтів цієї групи може бути потрібна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Існують фармакокінетичні дані отримані у дітей, які приймали 400 мг кветіапіну двічі на день. При отриманні терапевтичної дози рівні початової сполуки кветіапіну у дітей та підлітків (10–17 років) були загалом подібними до дорослих, хоча C_max у дітей була на більш високому рівні, ніж у дорослих. AUC і C_max для норкветіапіну були вищими, приблизно 62% та 49% у дітей (10–12 років), та 28% та 14% у підлітків (13–17 років) відповідно порівняно з дорослими.

Клінічні характеристики.

Показання.

Шизофренія.

Біполярні розлади, включаючи:

• маніакальні епізоди, пов’язані з біполярними розладами;
• великі депресивні епізоди, пов’язані з біполярними розладами.

Профілактика рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами, у яких маніакальні напади піддавалися лікуванню кветіапіном.

Протипоказання.

Підвищена індивідуальна чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Одночасне застосування інгібіторів цитохрому Р450 3А4, таких як інгібітори ВІЛ-протеази, азольні протигрибкові препарати, еритроміцин, кларитроміцин і нефазодон (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Кветирон слід застосовувати з обережністю у комбінації з препаратами, що діють на центральну нервову систему. У зв’язку з цим під час лікування категорично заборонено вживання алкоголю.

Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інші ліки, що мають антихолинергічні (мускаринові) ефекти (див. розділ «Особливості застосування»).

CYP 3А4 є ключовим ферментом, який бере участь у цитохром Р450-опосередкованому метаболізмі кветіапіну. При дослідженні взаємодії у здорових добровольців сумісне застосування кветіапіну (25 мг) та кетоконазолу (інгібітор CYP 3A4) призвело до підвищення AUC кветіапіну у 5–8 разів. Таким чином, сумісне застосування кветіапіну з інгібіторами CYP 3A4 протипоказано. Також не рекомендується вживати грейпфрутовий сік протягом лікування кветіапіном.

Відомо, що під час дослідження багаторазового застосування дози з метою оцінки фармакокінетики кветіапіну, який призначали до та під час лікування карбамазепіном (індуктором печінкового ферменту), супутнє застосування карбамазепіну суттєво підвищувало кліренс кветіапіну.

Це підвищення кліренсу знижувало системну експозицію кветіапіну (що вимірювалося за площею AUC) до рівня, який становив у середньому 13% від експозиції під час застосування самого кветіапіну, хоча у деяких пацієнтів спостерігався більший ефект. Внаслідок цієї взаємодії можуть створюватися нижчі концентрації у плазмі крові, що може вплинути на ефективність терапії кветіапіну.

Одночасне застосування кветіапіну та фенітоїну (індуктора мікросомальних ферментів печінки) призводить до підвищення кліренсу кветіапіну до 450%. Для пацієнтів, які приймають індуктор печінкового ферменту, починати терапію кветіапіном можна тільки у випадку, якщо лікар вважає, що користь від застосування кветіапіну переважає ризики, пов’язані з відміною індуктора печінкового ферменту. Важливо, що будь-які зміни у прийомі індуктора мають бути поступовими. Доза кветіапіну може бути знижена при відміні фенітоїну, карбамазепіну чи інших індукторів печінкових ферментів або при заміні препаратом, який не має індукуючого впливу на мікросомальні ферменти печінки (наприклад вальпроат натрію).

Після супутнього введення кветіапіну і таких антидепресантів як іміпрамін (відомий інгібітор CYP 2D6) або флуоксетин (відомий інгібітор CYP 3A4 і CYP 2D6), не відбувалося значної зміни фармакокінетики кветіапіну.

Фармакокінетика кветіапіну суттєво не змінюється при одночасному застосуванні з рисперидоном або галоперидолом. Одночасне застосування кветіапіну та тіоридазину призводить до підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70%.

Фармакокінетика кветіапіну істотно не змінюється при одночасному застосуванні з циметидином, який є інгібітором цитохрому Р450.

Фармакокінетика літію при одночасному призначенні кветіапіну не змінюється.

Фармакокінетика вальпроату натрію та кветіапіну при одночасному застосуванні не змінюється. Відомо, що у ретроспективному дослідженні з участю дітей та підлітків, які отримували натрію вальпроат, кветіапін або комбінацію цих препаратів, збільшення кількості випадків лейкопенії та нейтропенії спостерігали у групі, що приймала обидва препарати порівняно з групами, що одержували ці лікарські засоби окремо.

Дослідження взаємодії з серцево-судинними препаратами не проводилися.

Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні кветіапіну з лікарськими засобами, які порушують електролітний баланс або подовжують інтервал QT, наприклад іншими нейролептичними засобами, антиаритмічними засобами класу ІА і III, галофантрином, левометадилу ацетатом, мезоридазином, тіоридазином, пімозидом, спарфлоксацином, гатифлоксацином, моксифлоксацином, долансетрону мезилатом, мефлоквіном, сертиндолом або цисапридом.

У хворих, які приймали кветіапін, відзначалися випадки хибнопозитивних результатів ферментного імуноаналізу на наявність метадону та трициклічних антидепресантів.

Рекомендується перевіряти сумнівні результати скринінгового імуноаналізу за допомогою відновлювального хроматографічного методу.

Особливості застосування.

Оскільки кветіапін показаний для лікування декількох показань, слід ретельно розглянути профіль безпеки препарату з огляду на встановлений конкретному пацієнту діагноз та дозу, яку він приймає.

Діти (віком до 18 років).

Кветіапін не рекомендується для застосування дітям (віком до 18 років) через відсутність даних щодо застосування цій віковій групі. Клінічні дослідження кветіапіну показали, що, окрім відомого профілю безпеки, визначеного для дорослих (див. розділ «Побічні реакції»), частота деяких небажаних явищ є вищою у дітей, ніж у дорослих (підвищений апетит, зростання рівня пролактину в сироватці крові, блювання, риніт, запаморочення, або екстрапірамідні симптоми та дратівливість), а також визначалося підвищення артеріального тиску, що раніше не спостерігалось у ході досліджень з участю дорослих пацієнтів. Крім цього, у дітей спостерігалися зміни показників функції щитовидної залози.

Слід також зазначити, що відстрочений вплив лікування кветіапіном на ріст та статеве дозрівання не вивчалися протягом періоду понад 26 тижнів. Довготривалий вплив на когнітивний та поведінковий розвиток невідомий.

Відомо, що під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень кветіапіном з участю пацієнтів дитячого віку лікування кветіапіном супроводжувалося підвищеною, порівняно з плацебо, частотою екстрапірамідних симптомів (ЕПС) у пацієнтів, яких лікували з приводу шизофренії та біполярної манії (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення.

Депресія, асоційована з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних думок, самоушкоджень і суїциду (подій, пов’язаних із суїцидом). Такий ризик зберігається до встановлення вираженої ремісії. Оскільки покращення може не спостерігатися протягом перших тижнів лікування або довше, за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати до часу появи такого покращення. Згідно з загальним клінічним досвідом, ризик суїциду може зростати на ранніх етапах покращення. Крім того, необхідно враховувати потенційний ризик виникнення подій, пов’язаних із суїцидом, після різкого припинення лікування кветіапіном з причини відомих факторів ризику при захворюванні, стосовно якого проводиться лікування.

Інші психічні захворювання, з приводу яких призначається кветіапін, можуть також асоціюватися з підвищеним ризиком пов’язаних із суїцидом явищ. Крім того, ці захворювання можуть протікати одночасно з депресивними епізодами. Отже, при лікуванні інших психічних розладів слід вживати таких самих запобіжних заходів, яких дотримуються при лікуванні депресивних епізодів. Пацієнти з пов’язаними із суїцидом явищами в анамнезі або ті, хто демонструє значний ступінь суїцидальних думок до початку лікування, мають вищий ризик суїцидальних думок або суїцидальних спроб і потребують ретельного моніторингу під час лікування. Відомо, що метааналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням антидепресивних лікарських засобів за участю дорослих пацієнтів з психічними розладами показав підвищений ризик суїцидальної поведінки на тлі лікування антидепресантами порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років. Ретельний нагляд за пацієнтами і, зокрема, тими, хто має високий ризик, має супроводжуватися медикаментозною терапією, особливо на початку лікування та при подальших змінах дози. Пацієнтів (та тих, хто за ними доглядає) потрібно попередити про необхідність моніторингу щодо клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок та незвичайних змін у поведінці і негайного звернення за медичною допомогою при появі симптомів.

Екстрапірамідні симптоми.

Відомо, що у ході плацебо-контрольованих досліджень кветіапін асоціювався зі зростанням частоти виникнення екстрапірамідних симптомів (ЕПС) порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували лікування при епізодах великої депресії, пов’язаної з біполярним розладом (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування кветіапіну асоціювалося з розвитком акатизії, що характеризувалася суб’єктивно неприємним або таким, що спричиняє дистрес, неспокоєм та потребою рухатися, що нерідко супроводжувалась нездатністю нерухомо сидіти чи стояти. Ці явища з вищою імовірністю спостерігаються протягом перших декількох тижнів лікування. Збільшення дози пацієнтам, у яких розвиваються такі симптоми, може їм зашкодити.

Тардитивна дискінезія.

При появі ознак та симптомів тардитивної дискінезії слід розглянути питання про необхідність зниження дози або припинення застосування кветіапіну. Симптоми тардитивної дискінезії можуть посилюватись або навіть виникати після припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Сонливість та запаморочення.

Лікування кветіапіном асоційоване з сонливістю і подібними симптомами, такими як седація (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомлялося, що у ході клінічних досліджень лікування пацієнтів з біполярною депресією такі симптоми виникали, як правило, протягом перших 3 днів лікування і були переважно від легких до помірних за інтенсивністю. Стосовно пацієнтів з біполярною депресією, у яких виникає сонливість, може бути необхідним спостереження протягом 2 тижнів після появи сонливості або до того часу, поки зникнуть симптоми, або може виникнути необхідність розглянути питання про припинення лікування.

Ортостатична гіпотензія.

Лікування кветіапіном супроводжувалось ортостатичною гіпотензією та супутнім запамороченням, тахікардією, синкопе у деяких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»), що, подібно до сонливості, зазвичай виникають під час періоду титрування дози. Ці явища можуть сприяти зростанню частоти випадкових травм (падіння), особливо серед пацієнтів літнього віку. Тому пацієнтам слід радити бути обережними, поки вони не звикнуть до можливих ефектів лікарського засобу.

Серцево-судинні захворювання.

Кветіапін потрібно призначати з обережністю пацієнтам із серцево-судинним захворюванням, цереброваскулярним захворюванням або при інших станах, які можуть спричинити артеріальну гіпотензію.

Кветіапін може спричинити ортостатичну гіпотензію, особливо під час початкового періоду поступового збільшення дози. Якщо це трапиться, то потрібно зменшити дозу або швидкість поступового збільшення дози. Режим повільного титрування може бути розглянутий для пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями.

Синдром нічного апное.

Були повідомлення про виникнення синдрому нічного апное у пацієнтів, які приймали кветіапін, тому слід з обережністю застосовувати кветіапін пацієнтам з надмірною масою тіла/ожирінням, пацієнтам чоловічої статі, пацієнтам, які отримують супутню терапію антидепресантами.

Судомні напади.

Не відзначалося різниці у частоті судомних нападів між пацієнтами, які приймали кветіапін, та тими, хто отримував плацебо. Немає даних про випадки судом у пацієнтів з епілепсією. Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів, рекомендується дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів з наявністю судомних нападів в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Злоякісний нейролептичний синдром.

Проведення антипсихотичного лікування, включаючи лікування кветіапіном, може супроводжуватися розвитком злоякісного нейролептичного синдрому (див. розділ «Побічні реакції»). Клінічні прояви синдрому включають гіпертермію, змінений психічний статус, м’язову ригідність, нестабільність вегетативної нервової системи та збільшення рівня креатинфосфокінази. У таких випадках лікування кветіапіном потрібно припинити та провести відповідне симптоматичне лікування.

Тяжка нейтропенія та агранулоцитоз.

Відомо, що у ході досліджень із застосуванням кветіапіну нечасто виникала тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5×10⁹/л). Більшість випадків тяжкої нейтропенії виникала у межах декількох місяців після початку лікування кветіапіном (див. розділ «Побічні реакції»). Чітка залежність від дози не спостерігалась. Під час постмаркетингових досліджень після припинення лікування кветіапіном лейкопенія та нейтропенія минали. Можливі чинники ризику розвитку нейтропенії включають попередню наявність у пацієнта зниженої кількості лейкоцитів та наявність в анамнезі пацієнта нейтропенії, спричиненої будь-яким препаратом. Для пацієнтів із кількістю нейтрофілів < 1×10⁹/л лікування кветіапіном потрібно припинити. Необхідно провести спостереження за пацієнтами для виявлення можливих ознак і симптомів інфекції та для визначення кількості нейтрофілів (доки кількість не буде перевищувати 1,5×10⁹/л).

Мали місце випадки агранулоцитозу у пацієнтів без попередньо існуючих факторів ризику.

Слід розглядати можливість розвитку нейтропенії у пацієнтів з інфекцією, особливо у разі відсутності очевидних чинників схильності, а також у пацієнтів з пропасницею нез’ясованого генезу, та застосовувати відповідні клінічні заходи. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомити про появу симптомів, які відповідають агранулоцитозу або інфекції (наприклад підвищення температури, слабкість, млявість або запаморочення), у будь-який період лікування кветіапіном.

Антихолінергічний (мускариновий) синдром.

Норкветіапін, активний метаболіт кветіапіну, має помірну або високу спорідненість до декількох підтипів мускаринових рецепторів, що може пояснювати антихолінергічний (мускариновий) синдром. Це сприяє виникненню побічних реакцій, що відображає антихолінергічні ефекти при одночасному застосуванні кветіапіну та інших препаратів, що мають антихолінергічні ефекти в умовах передозування. Кветіапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують ліки, що мають антихолінергічні (мускаринові) ефекти. Кветіапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам з патологією сечовипускання (затримка сечі), значною гіпертрофією передміхурової залози, кишковою непрохідністю, підвищеним внутрішньоочним тиском або закритокутовою глаукомою.

Супутнє застосування індукторів ферментів печінки.

Супутнє застосування кветіапіну та сильного індуктора ферментів печінки, наприклад, карбамазепіну або фенітоїну, значно знижує концентрації кветіапіну у плазмі крові, що може зменшити ефективність терапії кветіапіном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам, які отримували індуктори ферментів печінки, потрібно починати лікування тільки якщо, лікар вважає, що користь від застосування кветіапіну переважає ризик припинення лікування індуктором ферментів печінки. Важливо, щоб зміна лікування таким індуктором проводилась поступово, та у разі необхідності індуктор можна замінити препаратом, який не має індукуючого впливу на ферменти печінки (наприклад вальпроатом натрію).

Збільшення маси тіла.

У пацієнтів, яким проводили лікування кветіапіном, спостерігалися випадки збільшення маси тіла, і тому потрібно контролювати масу тіла і у разі клінічної необхідності проводити корекцію згідно з відповідними рекомендаціями для застосування антипсихотичних засобів (див. розділ «Побічні реакції»).

Гіперглікемія.

У рідкісних випадках повідомлялося про появу гіперглікемії та/або розвиток чи загострення цукрового діабету, який іноді супроводжувався кетоацидозом або комою (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких випадках ці явища виникали у пацієнтів зі збільшеною масою тіла, що могло бути сприятливим чинником. Рекомендується здійснювати адекватний клінічний контроль згідно з відповідними рекомендаціями для застосування антипсихотичних засобів. За пацієнтами, яким проводиться лікування будь-яким антипсихотичним засобом, включаючи кветіапін, потрібно проводити спостереження для виявлення можливих ознак і симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія та слабкість), а за пацієнтами з цукровим діабетом або чинниками ризику розвитку цукрового діабету потрібно проводити регулярне спостереження для виявлення можливого погіршення контролю глюкози. Потрібно регулярно контролювати масу тіла.

Ліпіди.

Описані випадки збільшення рівня тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності та загального холестерину, а також зменшення рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (див. розділ «Побічні реакції»). При зміні рівня ліпідів потрібно проводити лікування згідно з клінічними показаннями.

Метаболічний ризик.

З огляду на зміни, що спостерігалися під час клінічних досліджень, стосовно показників маси тіла, глюкози крові і ліпідів існує імовірність погіршення профілю метаболічного ризику в окремих пацієнтів (включаючи пацієнтів із нормальними початковими показниками), при якому слід призначити відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Збільшення інтервалу QT.

При проведенні клінічних досліджень застосування кветіапіну відповідно до інструкції не супроводжувалося стійким збільшенням абсолютної величини інтервалу QT. У рамках постмаркетингового застосування подовження інтервалу QT було зафіксовано при прийомі терапевтичних доз (див. розділ «Побічні реакції») та при передозуванні (див. розділ «Передозування»). Як і у випадку з іншими антипсихотиками, слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями або пацієнтам з подовженим інтервалом QT в сімейному анамнезі. У разі призначення кветіапіну, як і інших нейролептичних засобів, одночасно з препаратами, які збільшують інтервал QТс, необхідно дотримуватись обережності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам із вродженим синдромом збільшення інтервалу QТс, серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагніємією, а також пацієнтам зі збільшенням інтервалу QТ у сімейному анамнезі.

Кардіоміопатія та міокардит.

Були повідомлення про виникнення кардіоміопатії та міокардиту при прийомі кветіапіну у постмаркетинговому дослідженні, однак причинно-наслідковий зв’язок із кветіапіном не було встановлено. Перед застосуванням кветіапіну пацієнтам з підозрою на кардіоміопатію або міокардит слід оцінити користь над потенційним ризиком.

Відміна лікування.

При різкому припиненні застосування кветіапіну може виникати синдром відміни, який проявляється безсонням, нудотою, головним болем, діареєю, блюванням, запамороченням та дратівливістю. Частота цих реакцій значно зменшується через 1 тиждень після відміни лікування. Тому відміняти препарат слід поступово, протягом одного або двох тижнів (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією.

Кветіапін ще не був схвалений як засіб для лікування пацієнтів із психозом, пов’язаним з деменцією. При застосуванні деяких атипових антипсихотичних засобів спостерігалося збільшення ризику розвитку цереброваскулярних побічних явищ приблизно в 3 рази. Механізм такого збільшення ризику залишається невідомим. При застосуванні інших антипсихотичних засобів або іншим групам пацієнтів не можна виключити збільшення такого ризику. Пацієнтам з чинниками ризику розвитку інсульту кветіапін потрібно застосовувати з обережністю.

За даними метааналізу атипових антипсихотиків відомо, що пацієнти літнього віку, які страждають на психоз, пов’язаний з деменцією, становлять групу підвищеного ризику летального наслідку, порівняно з плацебо. Однак за даними двох 10-тижневих плацебо-контрольованих досліджень застосування кветіапіну в однакових популяціях (n=710, вік 83 роки, діапазон 56–99 років) летальність у пацієнтів, які лікувалися кветіапіном, становила 5,5% порівняно з 3,2% у плацебо-групі. Летальність пацієнтів під час досліджень була з різних причин, що є очікуваними для цієї популяції пацієнтів. Ці дані не встановили причинно-наслідковий зв’язок між лікуванням кветіапіном і летальністю пацієнтів із деменцією.

Пацієнти літнього віку з хворобою Паркінсона.

Відомо, що в ретроспективному дослідженні кветіапіну для лікування пацієнтів з ВДР спостерігався підвищений ризик смерті при застосуванні кветіапіну у пацієнтів у віці > 65 років. Слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну літнім пацієнтам з хворобою Паркінсона.

Ефекти з боку печінки.

У разі появи жовтяниці застосування кветіапіну потрібно припинити.

Запор та кишкова непрохідність.

Запор є фактором ризику розвитку кишкової непрохідності. При застосуванні кветіапіну були зареєстровані випадки запору та непрохідності кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»). Ці повідомлення включають у себе повідомлення про летальні випадки у пацієнтів, які мають більш високий ризик розвитку кишкової непрохідності, включаючи тих пацієнтів, які отримують одночасно декілька лікарських засобів, що знижують перистальтику кишечнику, та/або лікарських засобів, стосовно яких могли бути не зареєстровані повідомлення про те, що вони спричиняють симптоми запору.

Дисфагія.

При застосуванні кветіапіну відзначалася дисфагія (див. розділ «Побічні реакції»). Слід з обережністю застосовувати кветіапін пацієнтам, яким загрожує ризик аспіраційної пневмонії.

Венозна тромбоемболія.

На тлі застосування антипсихотичних засобів відзначалися випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ). Оскільки у пацієнтів, які застосовують антипсихотичні засоби, часто наявні набуті фактори ризику розвитку ВТЕ, всі можливі фактори ризику появи ВТЕ слід визначити до та під час лікування кветіапіном пролонгованої дії та вжити запобіжних заходів.

Панкреатити.

Повідомлялося про випадки панкреатиту.

Серед повідомлень у маркетингових звітах зазначалося, що багато пацієнтів, хоча і не всі, мали фактори, які, як відомо, пов’язані з панкреатитом, такі як підвищення рівня тригліцеридів, жовчні камені і вживання алкоголю.

Комбінація з вальпроатом або літієм.

При помірних або тяжких гострих маніакальних епізодах дані про застосування кветіапіну у комбінації з вальпроатом семінатрію або літієм обмежені; проте таке комбіноване лікування добре переносилось. Отримані дані вказували на наявність адитивного ефекту через 3 тижні (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Неправильне застосування та зловживання.

Повідомлялося про випадки неправильного використання та зловживання препаратом. Слід з обережністю призначати кветіапін пацієнтам, які в анамнезі мають зловживання алкоголем та наркотиками.

Підвищення плазмових трансаміназ.

Асимптоматичне підвищення (перехід від нормального до > 3×ULN у будь-який час) у плазмі крові трансаміназ (АЛТ, АСТ) або ГГТ-рівня спостерігалося у деяких пацієнтів, які лікувалися кветіапіном (див. розділ «Побічні реакції»). Це підвищення було, як правило, оборотне при продовженні лікування кветіапіном.

Задишка та посилене серцебиття.

Випадки диспное та посиленого серцебиття часто спостерігалися при тахікардії, запамороченні, ортостатичній гіпотензії та/або основних серцевих та/або респіраторних захворюваннях (див. розділ «Побічні реакції»).

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Безпека та ефективність препарату у період вагітності не встановлені, тому препарат Кветирон слід призначати лише у випадках, коли очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

Застосування антипсихотичних препаратів (включаючи кветіапін) протягом III триместру вагітності може призвести до виникнення у новонароджених побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні розлади та/або синдром відміни, що можуть варіювати за тяжкістю та тривалістю після пологів. Були повідомлення про ажитацію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлади харчування. Отже, новонароджені повинні перебувати під ретельним наглядом.

Ступінь екскреції кветіапіну у грудне молоко не визначений, тому необхідно припинити годування груддю під час лікування препаратом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Кветіапін може спричинити сонливість та запаморочення, тому в період лікування пацієнтам не рекомендується працювати з небезпечними механізмами, а також керувати транспортними засобами.

Спосіб застосування та дози.

Існують різні дозування для кожного показання. Дозу препарату і тривалість курсу лікування визначає лікар індивідуально для кожного пацієнта залежно від показань та ступеня тяжкості захворювання.

Для перорального застосування.

Кветіапін можна приймати незалежно від прийому їжі.

Дорослі.

Курсове лікування шизофренії.

Кветіапін потрібно приймати двічі на добу.

У перші 4 дні терапії добова доза становить: 1-й день — 50 мг, 2-й день — 100 мг, 3-й день — 200 мг, 4-й день — 300 мг. Починаючи з 4-ої доби, дозу підвищувати до досягнення необхідного клінічного ефекту (у межах від 300 до 450 мг/добу). Залежно від клінічної ефективності та переносимості препарату добова доза препарату Кветирон може становити від 150 мг до 750 мг.

Максимальна добова доза препарату Кветирон для лікування шизофренії — 750 мг.

Курсове лікування маніакальних епізодів, асоційованих з біполярними розладами.

Кветіапін потрібно приймати двічі на добу.

Добова доза в перші 4 доби лікування становить: 1-й день — 100 мг, 2-й день — 200 мг, 3-й день — 300 мг, 4-й день — 400 мг. У подальшому дозу підвищувати (але не більше ніж на 200 мг щодня) до 800 мг/добу, починаючи з 6-го дня лікування. Залежно від клінічної ефективності та переносимості препарату доза може становити від 200 до 800 мг/добу. Звичайна ефективна доза знаходиться у межах від 400 до 800 мг на добу.

Максимальна добова доза препарату Кветирон для лікування маніакальних епізодів — 800 мг.

Лікування депресивних епізодів, пов’язаних з біполярними розладами.

Кветіапін слід застосовувати 1 раз на добу перед сном.

Добова доза в перші 4 доби лікування становить: 1-й день — 50 мг, 2-й день — 100 мг, 3-й день — 200 мг, 4-й день — 300 мг. Рекомендована добова доза — 300 мг. Відомо, що у ході клінічних досліджень не спостерігалося додаткової переваги у групі застосування 600 мг порівняно з групою 300 мг. Доза 600 мг може бути ефективною для окремих пацієнтів. Клінічні дослідження показують, що для окремих пацієнтів у разі виникнення проблем, пов’язаних з непереносимістю препарату, можна розглянути питання про зниження дози до мінімальної — 200 мг. Лікування депресивних епізодів, пов’язаних із біполярним розладом, повинен призначати лікар з досвідом лікування біполярного розладу.

Профілактика рецидивів у пацієнтів з біполярними розладами.

Для попередження наступних маніакальних, депресивних або змішаних епізодів при біполярному розладі пацієнти, у яких була відповідь на застосування кветіапіну при невідкладному лікуванні біполярного розладу, повинні продовжувати лікування у тій самій дозі. Дозу можна коригувати залежно від клінічної відповіді і переносимості кожного окремого пацієнта у межах діапазону добової дози від 300 мг до 800 мг, яку призначати 2 рази на добу. Важливо, щоб для підтримуючої терапії застосовували найнижчі ефективні дози.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнтам літнього віку кветіапін, як і інші антипсихотичні засоби, потрібно призначати з обережністю, особливо на початку лікування. Може бути необхідне більш повільне титрування дози кветіапіну, а добова терапевтична доза повинна бути нижчою, ніж та, що застосовується молодим пацієнтам, залежно від клінічної відповіді та переносимості лікування у кожного окремого пацієнта. Середній плазмовий кліренс кветіапіну був знижений на 30–50% у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами.

Ефективність і безпека не були оцінені у пацієнтів віком понад 65 років з депресивними епізодами в рамках біполярного розладу.

Порушення функції печінки та нирок.

Коригування дози необов’язкове пацієнтам з нирковою недостатністю.

Кветіапін активно метаболізується у печінці, тому пацієнтам з печінковою недостатністю Кветирон необхідно застосовувати з обережністю, особливо у початковий період лікування.

Пацієнтам з порушенням функцій печінки слід починати з дози 25 мг/добу. Доза збільшується щоденно на 25–50 мг/добу до досягнення ефективної дози, залежні від клінічної відповіді та переносимості препарату пацієнтом.

Діти.

Даних щодо безпеки та ефективності кветіапіну, що свідчили б на користь застосування препарату дітям, недостатньо, тому кветіапін не слід застосовувати у педіатричній практиці.

Передозування.

Симптоми

Прояви та симптоми передозування були наслідком посилення відомих фармакологічних ефектів препарату, таких як сонливість та седація, тахікардія та артеріальна гіпотензія.

Передозування може призвести до пролонгації інтервалу QT, судом, епілептичного статусу, рабдоміолізу, пригнічення дихання, затримки сечі, сплутаної свідомості, марення та/або збудження, коми та летального наслідку.

Пацієнти з існуючим тяжким серцево-судинним захворюванням можуть мати збільшений ризик появи ефектів передозування.

Лікування

Cпецифічного антидоту не існує.

У випадках вираженої інтоксикації необхідно проводити інтенсивну симптоматичну медикаментозну терапію, а також відновлювати та контролювати прохідність дихальних шляхів, адекватну вентиляцію та оксигенацію, діяльність серцево-судинної системи.

Стосовно цієї ситуації в опублікованих повідомленнях описуються випадки усунення серйозних реакцій з боку ЦНС, включаючи кому і делірій, при внутрішньовенному введенні фізостигміну (1–2 мг) під безперервним ЕКГ-моніторингом. Але це лікування не рекомендоване у якості стандартного через негативні ефекти фізостигміну на серцеву провідність. Фізостигмін можна використовувати лише тоді, коли відсутні аберації на ЕКГ. Не можна використовувати фізостигмін у разі наявності аритмії, блокади серця будь-якого ступеня, або розширення комплексу QRS.

У випадку тяжкого передозування можливе промивання шлунка, але не пізніше ніж через 1 годину після прийому препарату, застосування активованого вугілля.

У разі передозування кветіапіну та стійкої артеріальної гіпотензії необхідно вжити відповідних заходів, таких як внутрішньовенне введення рідини та/або симпатоміметиків.

Слід уникати прийому адреналіну та допаміну, оскільки бета-стимуляція може погіршити стан при артеріальній гіпотензії в умовах альфа-блокади, спричиненої кветіапіном.

У випадку тяжкого передозування можливе промивання шлунка (після інтубації, якщо пацієнт знепритомнів), але не пізніше ніж через годину після прийому препарату, застосування активованого вугілля разом з проносним засобом.

Ретельний медичний контроль за станом пацієнта повинен тривати до його повного одужання.

Побічні реакції.

При прийомі кветіапіну найчастіше можуть спостерігатися: сонливість, запаморочення, сухість у роті, головний біль, синдром відміни, високий рівень тригліцеридів в сироватці крові, збільшення рівня загального холестерину в сироватці крові, збільшення маси тіла, зменшення рівня гемоглобіну та екстрапірамідні симптоми.

Інші можливі побічні реакції.

Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідкісні (≥1/10000 до <1/1000); поодинокі (<1/10000); невідомо (частоту неможливо визначити на основі існуючих даних).

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто — зниження гемоглобіну²²; часто — лейкопенія^1,28, зниження кількості нейтрофілів, підвищення рівня еозинофілів²⁷; нечасто — нейтропенія¹, тромбоцитопенія, анемія, зниження кількості тромбоцитів¹³; рідкісні — агранулоцитоз²⁶.

З боку імунної системи: нечасто — гіперчутливість (включаючи алергічні реакції шкіри); поодинокі — анафілактична реакція⁵.

З боку ендокринної системи: часто — гіперпролактинемія¹⁵, зниження загального Т4²⁴, зниження вільного Т4²⁴, зниження загального Т3²⁴, підвищення ТТГ²⁴; нечасто — зменшення вільного Т3²⁵, гіпотиреоз; гіпотиреоїдизм²¹; поодинокі — порушення секреції антидіуретичного гормону.

З боку обміну речовин та метаболізму: дуже часто — підвищення рівня тригліцеридів у сироватці крові^10,30, підвищення загального холестерину (особливо холестерину ЛПНЩ)^11,30, зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності^7,30, збільшення маси тіла^8,30; часто — підвищення апетиту, збільшення рівня глюкози до величин, характерних для гіперглікемії^6,30; нечасто — гіпонатріємія¹⁹, цукровий діабет^1,5, загострення діабету; рідкісні — метаболічний синдром²⁹.

З боку психіки: часто — аномальні сни, нічні кошмари, суїцидальні думки та поведінка²⁰; рідкісні — сомнамбулізм і пов’язані з ним реакції, такі як розмови уві сні і пов’язані зі сном харчові розлади.

З боку нервової системи: дуже часто — запаморочення^4,16, сонливість^2,16, головний біль, екстрапірамідні симптоми^1,21; часто — дизартрія; нечасто — судоми¹, синдром неспокійних ніг, пізня дискінезія^1,5, втрата свідомості^4,16.

Кардіальні порушення: часто — тахікардія⁴, посилене серцебиття²³; нечасто — подовження інтервалу QT^1,12,18, брадикардія³².

Судинні порушення: часто — ортостатична гіпотензія^4,16; рідкісні — венозна тромбоемболія¹; невідомо — інсульт.

З боку органів зору: часто — нечіткість зору.

З боку дихальної системи: часто – задишка²³; нечасті — риніт.

З боку травної системи: дуже часті — сухість у роті; часті — запор, диспепсія, блювання²⁵; нечасто — дисфагія⁷; рідкісні — панкреатит¹, кишкова непрохідність.

З боку гепатобіліарної системи: часто — збільшення рівня трансаміназ (аланінамінотрансфераза³, гамма-глутамілтрансфераза³); нечасто — збільшення рівня аспартатамінотрансферази³; рідкісні — жовтяниця⁵, гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин: поодинокі – ангіоневротичний набряк⁵, синдром Стівенса-Джонсона⁵; частота невідома — токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, реакції лікарського засобу з еозинофілією та системними симптомами.

З боку опорно-рухового апарату: поодинокі — рабдоміоліз.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто — затримка сечовипускання.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: частота невідома — синдром відміни препарату у новонароджених³¹.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — статева дисфункція; рідкісні — пріапізм, галакторея, набухання молочних залоз, порушення менструального циклу.

Загальні порушення: дуже часто — симптоми відміни^1,9; часто — легка астенія, периферичні набряки, дратівливість, гіпертермія; рідкісні — злоякісний нейролептичний синдром¹, гіпотермія.

Лабораторні показники: рідкісні — підвищення рівня креатинфосфокінази⁷.

Примітки:

1 — див. розділ «Особливості застосування»;

2 — сонливість може відзначатися у перші два тижні лікування і, як правило, зникає при тривалому застосуванні кветіапіну;

3 — асимптоматичне підвищення (зсув від норми до >3ХВМН у будь-який час) рівнів трансаміназ (АЛТ, АСТ) або гамма-ГТ (глутамілтрансферази) спостерігали у деяких пацієнтів при застосуванні кветіапіном. Такі підвищення були зазвичай оборотними при продовженні лікування кветіапіном;

4 — як і інші антипсихотичні лікарські засоби, що блокують α1-адренергічні рецептори, кветіапін часто може спричиняти ортостатичну гіпотензію, що супроводжується запамороченням, тахікардією та у деяких пацієнтів — непритомністю, особливо протягом періоду підбору початкової дози (див. розділ «Особливості застосування»);

5- підрахунок частоти цих побічних реакцій проводився лише на постмаркетингових даних застосування кветіапіну, у лікарській формі зі швидким вивільненням;

6 — рівень глюкози у крові натще ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) або рівень глюкози у крові після їжі ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л), як мінімум в одному випадку;

7 — зростання частоти виникнення дисфагії при застосуванні кветіапіну порівняно з плацебо спостерігалося тільки у ході клінічних досліджень біполярної депресії;

8 — засноване на >7% збільшенні маси тіла порівняно з початковим. Виникає переважно протягом перших тижнів терапії у дорослих;

9 — симптоми відміни, які спостерігалися найчастіше у ході короткочасних плацебо-контрольованих клінічних досліджень монотерапії, в яких оцінювали симптоми відміни: безсоння, нудота, головний біль, діарея, блювання, запаморочення та дратівливість. Частота цих реакцій суттєво знижувалася через тиждень припинення лікування;

10 — рівень тригліцеридів ≥200 мг/дл (≥ 2,258 ммоль/л) (пацієнти віком ≥18 років) або ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пацієнти віком <18 років), як мінімум в одному випадку;

11 — рівень холестерину ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пацієнти віком ≥18 років) або ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пацієнти віком <18 років), як мінімум в одному випадку. Підвищення рівня холестерину ЛПНЩ ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) виникали дуже часто. Середнє значення серед пацієнтів з таким підвищенням було 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л);

12 — див. текст нижче;

13 — тромбоцити ≤100х10⁹/л як мінімум в одному випадку;

14 — згідно з повідомленнями клінічних досліджень про побічні реакції, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові не пов’язані зі злоякісним нейролептичним синдромом;

15 — рівень пролактину (пацієнти віком >18 років): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) чоловіки; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) жінки — у будь-який час;

16 — може призвести до падіння;

17 — холестерин ЛПВЩ: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) чоловіки; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) жінки у будь-який час;

18 — кількість пацієнтів, у яких змінювалася тривалість інтервалу QTC від <450 мсек до ≥450 мсек з підвищенням на ≥30 мсек. У плацебо-контрольованих дослідженнях кветіапіну середня зміна та кількість пацієнтів, які мали зсув до клінічно значущого рівня, подібні у групах кветіапіну та плацебо;

19 — зсув від >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л принаймні при одному обстеженні;

20 — випадки суїцидальних думок та суїцидальної поведінки повідомлялися під час терапії кветіапіном або одразу після припинення лікування препаратом (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»);

21 — див. розділ «Фармакологічні властивості»;

22 — зниження рівня гемоглобіну до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у чоловіків, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у жінок, принаймні при одному обстеженні спостерігалось у 11% пацієнтів, яких лікували кветіапіном, у всіх дослідженнях, включаючи відкриті. Для цих пацієнтів середнє максимальне зменшення рівня гемоглобіну у будь-який час становило 1,50 г/дл;

23 — ці події часто траплялися на тлі тахікардії, запаморочення, ортостатичної гіпотензії та/або головних серцевих/респіраторних захворювань;

24 — на основі відхилення від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення загального Т₄, вільного Т₄, загального Т₃ та вільного Т₃ становило <0,8хНМН (пкмоль/л) та відхилення ТТГ становить >5 мМО/л у будь-який час;

25 — згідно зі збільшенням частоти випадків блювання у пацієнтів літнього віку (≥65 років);

26 — відхилення нейтрофілів від > = 1,5х10⁹/л від базового до <0,5х10⁹/л у будь-який час протягом лікування;

27 — засноване на відхиленні від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення еозинофілів становило >1х10⁹ клітин/л у будь-який час;

28 — засноване на відхиленні від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення лейкоцитів становило ≤3х10⁹ клітин/л у будь-який час;

29 — згідно з повідомленнями побічних реакцій щодо метаболічного синдрому з усіх клінічних досліджень кветіапіну;

30 — під час клінічних досліджень у деяких пацієнтів спостерігали посилення більше одного разу метаболічних факторів, що негативно впливають на масу тіла, рівень глюкози у крові та ліпіди (див. розділ «Особливості застосування»);

31 — див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»;

32 — може виникнути під час або близько від початку терапії та асоціюватися з гіпотензією та/або непритомністю. Частота виникнення ґрунтується на повідомленнях щодо побічних реакцій брадикардії та пов’язаних із цим явищ, які спостерігалися у всіх клінічних дослідженнях кветіапіну.

При застосуванні нейролептиків дуже рідко повідомлялося про випадки подовження інтервалу QT на ЕКГ, шлуночкової аритмії, поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), раптового нез’ясованого летального наслідку, зупинки серця, і такі ефекти є класспецифічними.

Діти.

Зазначені вище побічні реакції, які спостерігалися у дорослих, мають місце і у дітей. У таблиці нижче зібрано побічні реакції з вищою частотою виникнення у цій віковій групі пацієнтів або які не спостерігали у дорослих пацієнтів.

Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000) та дуже рідко (<1/10000).

З боку ендокринної системи: дуже часто — підвищення рівня пролактину¹.

З боку обміну речовин та метаболізму: дуже часто — підвищення апетиту.

З боку нервової системи: дуже часто — екстрапірамідні симптоми³; часто — синкопе.

Судинні порушення: дуже часто — підвищення артеріального тиску².

З боку дихальної системи: часто — риніт.

З боку травної системи: дуже часто – блювання.

Загальні розлади: часто — дратівливість³.

Примітки:

1 — рівні пролактину (пацієнти <18 років): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у чоловіків; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у жінок у будь-який час. Менше 1% пацієнтів мали підвищення рівню пролактину >100 мкг/л;

2 — на основі відхилення вище клінічно значущих меж (адаптовані Національним Інститутом Охорони Здоров’я критерії) або підвищення >20 мм рт. ст. для систолічного або >10 мм рт. ст. для діастолічного артеріального тиску у будь-який час, отриманого з короткострокових (3–6 тижнів) плацебо-контрольованих досліджень з участю дітей та підлітків;

3 — примітка: частота відповідає такій, що спостерігалася у дорослих, але дратівливість може бути пов’язана з різними клінічними проявами у дітей та підлітків порівняно з дорослими.

Термін придатності.

3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Упаковка.

Кветирон 25: по 30 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній пачці;

Кветирон 100: по 10 таблеток у блістері; по 1 або 3, або 6 блістерів в картонній пачці;

Кветирон 200: по 10 таблеток у блістері; по 1 або 3 або 6 блістерів в картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ТОВ «Фарма Старт».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 03124, м. Київ, бульвар Вацлава Гавела, 8.

У разі виникнення побічних ефектів та запитань щодо безпеки застосування лікарського засобу просимо звертатися до відділу фармаконагляду ТОВ «АСІНО УКРАЇНА» за адресою: бульвар Вацлава Гавела, 8, м. Київ, 03124, тел/факс:+38 044 281 2333.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КВЕТИРОН XR 50

(QUETIRON XR 50)

КВЕТИРОН XR 200

(QUETIRON XR 200)

КВЕТИРОН XR 400

(QUETIRON XR 400)

Склад:

діюча речовина: кветіапін (у формі кветіапіну фумарату);

1 таблетка 50 мг містить 50 мг кветіапіну (57,565 мг у формі кветіапіну фумарату);

1 таблетка 200 мг містить 200 мг кветіапіну (230,26 мг у формі кветіапіну фумарату);

1 таблетка 400 мг містить 400 мг кветіапіну (460,52 мг у формі кветіапіну фумарату);

допоміжні речовини: гіпромелоза, амонійно-метакрилатний сополімер (тип В), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, етилцелюлоза; суміш для плівкового покриття Opadry II White: поліетиленгліколь, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма.

Таблетки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A H04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Кветіапін є атиповим антипсихотичним агентом. Кветіапін та його активний плазмовий метаболіт норкветіапін взаємодіють з багатьма нейротрансмітерними рецепторами. Кветіапін та норкветіапін виявляють спорідненість із серотоніновими (5НТ₂) та допаміновими D₁- та D₂-рецепторами мозку. Саме ця комбінація рецепторного антагонізму з більшою селективністю до 5НТ₂ відносно рецепторів D₂ вважається такою, що сприяє клінічним антипсихотичним ефектам та низькій схильності до екстрапірамідних побічних симптомів препарату Кветирон XR. Крім того, норкветіапін має високу спорідненість із серотоніновими 5НТ₁ рецепторами. Кветіапін та норкветіапін також мають високу спорідненість із гістамінергічними та адренергічними α₁-рецепторами та меншу спорідненість з адренергічними α₂-рецепторами. Кветіапін не має суттєвої спорідненості з холінергічними мускариновими або бензодіазепіновими рецепторами.

Фармакодинамічні ефекти.

Кветіапін відрізнявся від стандартних антипсихотичних засобів та мав атиповий профіль. Кветіапін не спричиняє надчутливості допамінового D₂-рецептора після тривалого застосування. Кветіапін призводить лише до слабкої каталепсії при застосуванні доз, що ефективно блокують допаміновий D₂-рецептор. Кветіапін демонструє селективність щодо лімбічної системи, спричиняючи при хронічному застосуванні деполяризаційну блокаду мезолімбічних, але не нігростріальних допамінових нейронів. Також було зроблено припущення, що засоби з меншою схильністю викликати екстрапірамідні симптоми (ЕПС) можуть також мати меншу схильність спричиняти тардитивну дискінезію (див. розділ “Побічні реакції”).

Фармакокінетика.

При пероральному застосуванні кветіапін добре всмоктується та активно метаболізується. Приблизно 83% кветіапіну зв'язується з білками плазми. Пікові молярні концентрації у рівноважному стані активного метаболіту норкветіапіну становлять 35% тих, що спостерігаються для кветіапіну.

Фармакокінетика кветіапіну та норкветіапіну є лінійною в межах схвалених доз. Кінетика кветіапіну не відрізняється у чоловіків та жінок.

Кветирон XR досягає пікових концентрацій у плазмі приблизно через 6 годин після застосування (Т_max). Кветирон XR демонструє дозопропорційну фармакокінетику для доз до 800 мг включно при застосуванні 1 раз на добу. Максимальна концентрація в плазмі (C_max) та площа під кривою концентрація-час (AUC) для препарату Кветирон XR, який застосовується 1 раз на добу, є порівнянними з тими, що досягаються для такої ж загальної добової дози кветіапіну фумарату, таблеток з негайним вивільненням (Кветирон, таблетки, вкриті плівковою оболонкою), який застосовується 2 рази на добу. Періоди напіввиведення кветіапіну та норкветіапіну становлять приблизно 7 та 12 годин відповідно.

Середній кліренс кветіапіну в осіб літнього віку приблизно на 30–50% нижчий, ніж у дорослих віком 18–65 років.

Середній плазмовий кліренс кветіапіну був знижений приблизно на 25% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв/1,73 м²), проте індивідуальні величини кліренсу знаходяться в межах, характерних для здорових осіб. Із сечею виводиться менше 5% середньої молярної фракції дози вільного кветіапіну та активного метаболіту норкветіапіну.

Кветіапін активно метаболізується в печінці. Використання радіоактивно міченого кветіапіну виявило, що менше 5% кветіапіну не метаболізується і виводиться в незміненому вигляді з сечею або калом. Приблизно 73% радіоактивної мітки виводиться з сечею та 21% — з калом. Середній плазмовий кліренс кветіапіну знижується приблизно на 25% у пацієнтів з відомою печінковою недостатністю (стабільний алкогольний цироз). Оскільки кветіапін значною мірою метаболізується в печінці, у пацієнтів з печінковою недостатністю очікується підвищення його рівня в плазмі. Для таких пацієнтів може знадобитися коригування дози (див. розділ “Спосіб застосування та дози”).

CYP 3А4 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм кветіапіну. Норкветіапін в основному утворюється та виводиться за допомогою CYP 3A4.

Було виявлено, що кветіапін та декілька його метаболітів (включаючи норкветіапін) мають слабку пригнічувальну активність відносно ферментів цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4 in vitro. Пригнічення CYP in vitro спостерігається лише при концентраціях, що приблизно в 5–50 разів перевищують ті, що спостерігаються у людини при застосуванні доз 300–800 мг/добу. З огляду на отримані in vitro результати, не слід очікувати, що одночасне призначення кветіапіну з іншими препаратами призведе до клінічно вираженого пригнічення метаболізму іншого препарату, метаболізм якого залежить від цитохрому Р450. Кветіапін може індукувати ферменти цитохрому Р450. Проте у ході специфічного дослідження взаємодії у пацієнтів з психозом не було виявлено підвищення активності цитохрому Р450 після застосування кветіапіну.

Їжа з високим вмістом жирів призводить до статистично вірогідного підвищення C_max та AUC препарату Кветирон XR. Кветирон XR слід приймати щонайменше за годину до їди.

Клінічні характеристики.

Показання.

Кветирон XR показаний для лікування

• Шизофренії, включаючи попередження рецидиву у пацієнтів зі стабільним перебігом шизофренії, які отримували підтримуючу терапію Кветироном XR.
• Біполярного розладу, зокрема:

o для лікування помірних і тяжких маніакальних епізодів при біполярному розладі;

o для лікування депресивних епізодів при біполярному розладі;

o для попередження наступного епізоду захворювання у пацієнтів з біполярним розладом, у пацієнтів з маніакальними або депресивними епізодами, при яких лікування кветіапіном є ефективним.

• Кветирон XR показаний для супутнього лікування депресивних епізодів у пацієнтів з депресивним розладом, у яких зафіксовано субоптимальну відповідь на монотерапію антидепресантами. До початку лікування лікарю необхідно ретельно вивчити профіль безпеки Кветирону XR.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату.

Протипоказане одночасне застосування інгібіторів цитохрому P450 3A4, таких як інгібітори ВІЛ-протеази, азольні протигрибкові препарати, еритроміцин, кларитроміцин і нефазодон.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Зважаючи на те, що кветіапін, в першу чергу, діє на центральну нервову систему, Кветирон XR слід з обережністю застосовувати в комбінації з іншими препаратами, що чинять подібну дію, та з алкоголем.

Цитохром Р450 (CYP) 3А4 є ферментом, що головним чином відповідає за метаболізм кветіапіну. При дослідженні взаємодії у здорових добровольців супутнє застосування кветіапіну (25 мг) з кетоконазолом (інгібітором CYP 3А4) спричиняло підвищення AUC кветіапіну в 5–8 разів. Таким чином, супутнє застосування кветіапіну з інгібіторами CYP 3А4 протипоказане. Також не рекомендується вживати грейпфрутовий сік протягом періоду лікування кветіапіном.

Під час дослідження багаторазового застосування дози з метою оцінки фармакокінетики кветіапіну, який призначали до та під час лікування карбамазепіном (індуктором печінкового ферменту), супутнє застосування карбамазепіну суттєво підвищувало кліренс кветіапіну. Це підвищення кліренсу знижувало системну експозицію кветіапіну (що вимірювалося за площею AUC) до рівня, який становив в середньому 13% експозиції під час застосування самого кветіапіну, хоча у деяких пацієнтів спостерігався більший ефект. Внаслідок цієї взаємодії можливі нижчі концентрації в плазмі, що може вплинути на ефективність терапії Кветироном XR.

Супутнє застосування кветіапіну та фенітоїну (ще одного індуктора мікросомального ферменту) спричиняло підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 450%. Розпочинати терапію Кветироном XR пацієнтам, які одержують індуктор печінкового ферменту, можна лише тоді, коли лікар вважає, що користь від застосування Кветирону XR переважає ризики, пов'язані з відміною індуктора печінкового ферменту. Важливо, що будь-які зміни у прийомі індуктора мають бути поступовими. Якщо необхідно, його слід замінити неіндуктором (наприклад натрію вальпроатом).

Фармакокінетика кветіапіну суттєво не змінюється при супутньому застосуванні таких антидепресантів, як іміпрамін (відомий інгібітор CYP 2D6) або флуоксетин (відомий інгібітор CYP 3А4 та CYP 2D6).

Супутнє застосування таких антипсихотиків, як рисперидон або галоперидол, не спричиняло суттєвих змін у фармакокінетиці кветіапіну. Одночасне застосування кветіапіну та тіоридазину спричиняло підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70%.

При супутньому застосуванні циметидину фармакокінетика кветіапіну не змінювалася.

Фармакокінетика літію не змінювалася при його одночасному застосуванні з кветіапіном.

Фармакокінетика натрію вальпроату та кветіапіну при їх одночасному застосуванні не змінювалася до клінічно вірогідного ступеня.

Дослідження взаємодії з серцево-судинними препаратами не проводилися.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кветіапіну з лікарськими засобами, що порушують електролітний баланс або подовжують інтервал QT.

У пацієнтів, які застосовували кветіапін, відмічалися випадки помилкових позитивних результатів ферментного імуноаналізу на наявність метадону та трициклічних антидепресантів. Рекомендується перевіряти сумнівні результати скринінгового імуноаналізу за допомогою відповідного хроматографічного методу.

Особливості застосування.

Оскільки Кветирон XR показаний для лікування шизофренії, біполярного розладу та супутнього лікування депресивних епізодів у пацієнтів з депресивними розладами (ДР), слід ретельно розглянути профіль безпеки препарату з огляду на встановлений конкретному пацієнту діагноз та дозу, яку він приймає.

Довготривала ефективність та безпека супутньої терапії для пацієнтів з ДР не оцінювались, проте вивчались довготривала ефективність і безпека монотерапії препаратом для дорослих пацієнтів.

Діти (віком від 10 до 18 років)

Кветирон XR не рекомендується для застосування дітям віком від 10 до 18 років через відсутність даних, що свідчили б на користь його застосування цій віковій групі.

Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення

Депресія при біполярному розладі, асоційована з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних думок, самоушкоджень і суїциду (подій, пов'язаних із суїцидом). Такий ризик зберігається до встановлення вираженої ремісії. Оскільки покращення може не спостерігатися протягом перших тижнів лікування або довше, за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати до появи такого покращення. Згідно з загальним клінічним досвідом, ризик суїциду може зростати на ранніх етапах покращення.

Крім того, необхідно враховувати потенційний ризик виникнення подій, пов'язаних із суїцидом, після різкого припинення лікування кветіапіном з причини відомих факторів ризику при захворюванні, стосовно якого проводиться лікування.

Інші психічні захворювання, з приводу яких призначається Кветирон XR, можуть також асоціюватися з підвищеним ризиком пов'язаних із суїцидом явищ. Крім того, ці захворювання можуть протікати одночасно з депресивними епізодами. Отже, при лікуванні інших психічних розладів слід вживати таких самих запобіжних заходів, яких дотримуються при лікуванні депресивних епізодів.

Як відомо, пацієнти з пов'язаними із суїцидом явищами в анамнезі або ті, хто демонструє значний ступінь суїцидальних думок до початку лікування, мають вищий ризик суїцидальних думок або суїцидальних спроб і потребують ретельного моніторингу під час лікування.

Ретельне спостереження за пацієнтами і, зокрема, тими, хто має високий ризик, повинно супроводжуватись медикаментозною терапією, особливо на початку лікування та при подальших змінах дози. Пацієнтів (та доглядачів за пацієнтами) потрібно попередити про необхідність моніторингу щодо клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок та незвичайних змін у поведінці і негайного звернення за медичною допомогою при появі симптомів.

Сонливість

Лікування кветіапіном асоційоване з сонливістю і подібними симптомами, такими як седація. У ході клінічних досліджень лікування пацієнтів з біполярною депресією такі симптоми виникали, як правило, протягом перших 3 днів лікування і були переважно від легких до помірних за інтенсивністю. Стосовно пацієнтів з біполярною депресією та пацієнтів з депресивними епізодами при депресивному розладі, у яких виникає сонливість, може знадобитись спостереження протягом 2 тижнів після появи сонливості або до того часу, поки зникнуть симптоми, або може бути необхідним розгляд питання про припинення лікування.

Лікування кветіапіном супроводжувалось ортостатичною гіпотензією та супутнім запамороченням, що, подібно до сонливості, зазвичай виникають під час періоду титрування дози. Ці явища можуть сприяти зростанню частоти випадкових травм (падіння), особливо серед пацієнтів літнього віку. Тому пацієнтам слід радити бути обережними, доки вони не звикнуть до можливих ефектів лікарського засобу.

Серцево-судинні захворювання

Кветирон XR слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомими серцево-судинними та цереброваскулярними захворюваннями або іншими станами, що можуть призвести до артеріальної гіпотензії. Кветіапін може спричиняти ортостатичну гіпотензію, особливо на початку титрування дози, тому у таких випадках необхідне зниження дози або більш тривале її титрування.

Судоми

Як і при лікуванні іншими антипсихотичними препаратами, рекомендується з обережністю призначати препарат пацієнтам із судомами в анамнезі.

Екстрапірамідні симптоми

Кветіапін асоціювався зі зростанням частоти виникнення екстрапірамідних симптомів (ЕПС) порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували лікування при епізодах великої депресії, пов'язаної з біполярним розладом.

Застосування кветіапіну асоціювалось із розвитком акатизії, що характеризувалася суб'єктивно неприємним чи спричинюючим дистрес неспокоєм та потребою рухатись, що нерідко супроводжувалась нездатністю нерухомо сидіти чи стояти. Ці явища з вищою ймовірністю спостерігаються протягом перших декількох тижнів лікування. Збільшення дози пацієнтам, у яких розвиваються такі симптоми, може їм зашкодити.

Тардитивна дискінезія

При появі ознак та симптомів тардитивної дискінезії слід розглянути питання про необхідність зниження дози або припинення застосування Кветирону XR.

Злоякісний нейролептичний синдром

Злоякісний нейролептичний синдром може бути пов'язаний з лікуванням антипсихотиками, включаючи кветіапін. Клінічні прояви включають гіпертермію, зміни психічного стану, ригідність м'язів, вегетативну нестабільність та підвищення рівня креатинфосфокінази. У такому випадку слід припинити застосування Кветирону XR та розпочати відповідне лікування.

Тяжка нейтропенія

Повідомлялося про тяжку нейтропенію (кількість нейтрофілів 9/л) без розвитку інфекційного захворювання. Були зареєстровані повідомлення про випадки агранулоцитозу (тяжкої нейтропенії з розвитком інфекційного захворювання) серед усіх пацієнтів, які отримували лікування кветіапіном під час клінічних досліджень (рідко), а також повідомлення, отримані у післяреєстраційний період (у тому числі про летальні випадки). Більшість цих випадків тяжкої нейтропенії виникали впродовж кількох місяців після початку лікування кветіапіном. Очевидної дозозалежності немає. Можливі фактори ризику виникнення нейтропенії включають уже існуючу лейкопенію та наявність в анамнезі медикаментозно індукованої нейтропенії. Застосування кветіапіну пацієнтам із кількістю нейтрофілів 9/л слід припинити. Необхідно спостерігати за пацієнтами щодо виявлення у них ознак та симптомів інфекції та стежити за кількістю нейтрофілів (поки вона не буде перевищувати 1,5х10⁹/л).

Були відмічені випадки агранулоцитозу у пацієнтів без попередньо існуючих факторів ризику. Слід взяти до уваги можливість розвитку нейтропенії у пацієнтів з наявністю інфекційного захворювання, особливо при відсутності очевидного(-их) сприяючого(-их) фактору(-ів), або у пацієнтів з гарячкою; лікування з цього приводу слід проводити залежно від конкретного клінічного випадку.

Взаємодії

Див. також розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”.

Супутнє застосування кветіапіну з потужним індуктором печінкового ферменту, таким як карбамазепін або фенітоїн, суттєво знижує концентрацію кветіапіну в плазмі, що може зашкодити ефективності терапії кветіапіном. Лікування Кветироном XR пацієнтів, які отримують індуктор печінкового ферменту, можна розпочинати лише за умови, що лікар вважає, що користь від застосування препарату Кветирон XR переважає ризики від відміни індуктора печінкового ферменту. Важливо, щоб будь-які зміни застосування індуктора відбувалися поступово. Якщо потрібно, слід замінити його на неіндуктор (наприклад натрію вальпроат).

Гіперглікемія

Під час лікування кветіапіном повідомлялося про випадки гіперглікемії або загострення діабету, що існував раніше. Пацієнтам, які страждають на діабет, або пацієнтам з факторами ризику розвитку цукрового діабету рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг. У деяких випадках спочатку повідомлялося про збільшення маси тіла, що могло бути сприяючим фактором. Належний клінічний моніторинг рекомендується відповідно до загальноприйнятих рекомендацій щодо застосування нейролептичних засобів. Пацієнти, які приймають будь-який антипсихотичний засіб, у тому числі кветіапін, потребують спостереження щодо ознак та симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та загальна слабість), а пацієнти з цукровим діабетом чи факторами ризику цукрового діабету — регулярного моніторингу стосовно погіршення глікемічного контролю. Масу тіла також слід постійно контролювати.

Ліпіди

Зростання рівнів ліпідів та холестерину спостерігалися при застосуванні кветіапіну. При зростанні рівнів ліпідів слід призначити відповідне лікування.

Метаболічний ризик

З огляду на зміни стосовно показників маси тіла, глюкози крові (див. гіперглікемія) і ліпідів існує ймовірність погіршення профілю метаболічного ризику в окремих пацієнтів, при якому слід призначити відповідне лікування.

Подовження інтервалу QT

Під час застосування кветіапін не спричиняв стійкого збільшення абсолютних QT-інтервалів. Проте при передозуванні спостерігалося подовження інтервалу QT. Як і у разі застосування інших антипсихотиків, слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями або пацієнтам з подовженим інтервалом QT в сімейному анамнезі. Також слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну одночасно з препаратами, що подовжують інтервал QT, а також при супутньому застосуванні з нейролептиками, особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам з уродженим синдромом подовження інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагніємією.

Відміна прийому препарату

Після раптового припинення застосування антипсихотиків, включаючи кветіапін, були описані гострі симптоми відміни, такі як нудота, блювання та безсоння. Тому рекомендується поступове припинення прийому препарату, принаймні протягом від 1 до 2 тижнів.

Пацієнти літнього віку із психозом, пов'язаним з деменцією

Кветирон XR не рекомендується для лікування психозу, пов'язаного з деменцією.

У хворих на деменцію при застосуванні деяких атипових антипсихотиків спостерігалося підвищення приблизно в 3 рази ризику виникнення серцево-судинних небажаних явищ. Механізм такого підвищення ризику невідомий. Підвищений ризик не може бути виключений для інших антипсихотиків або для інших категорій пацієнтів. Кветирон XR слід застосовувати з обережністю пацієнтам з факторами ризику інсульту.

Відомо, що пацієнти літнього віку, які страждають на психоз, пов'язаний з деменцією, становлять групу підвищеного ризику смерті, порівняно з плацебо. Однак причинного зв'язку між лікуванням кветіапіном та смертю встановлено не було.

Додаткова інформація

Дані щодо застосування кветіапіну у комбінації з дивалпроексом або літієм при маніакальних епізодах помірного або тяжкого ступеня є обмеженими; проте комбінована терапія переносилася добре (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»). Ці дані показали адитивний ефект на третьому тижні лікування. Даних щодо комбінованого застосування понад шість тижнів немає.

Дисфагія

При застосуванні кветіапіну відмічалася дисфагія. Слід з обережністю застосовувати кветіапін пацієнтам, яким загрожує ризик аспіраційної пневмонії.

Запори та непрохідність кишечнику

Запор являє собою фактор ризику розвитку кишкової непрохідності. При застосуванні кветіапіну були зареєстровані випадки запору та непрохідності кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомлялося про летальні випадки серед пацієнтів, які мали більш високий ризик розвитку кишкової непрохідності, включаючи тих пацієнтів, які отримували одночасно декілька лікарських засобів, що знижують перистальтику кишечнику, та/або лікарських засобів, стосовно яких могли бути не зареєстровані повідомлення про те, що вони викликають симптоми запору.

Венозна тромбоемболія

На тлі застосування нейролептичних засобів відмічалися випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ). Оскільки у пацієнтів, які застосовують нейролептики, часто наявні набуті фактори ризику розвитку ВТЕ, всі можливі фактори ризику появи ВТЕ слід визначити до та під час лікування Кветироном пролонгованої дії та вжити запобіжних заходів.

Вплив на печінку

Лікування Кветироном XR слід припинити при розвитку жовтяниці.

Вплив на масу тіла

Під час лікування кветіапіном повідомлялося про збільшення маси тіла, яку при застосуванні антипсихотичних препаратів слід контролювати та клінічно корегувати.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека та ефективність застосування кветіапіну для лікування вагітних жінок не встановлені. Тому під час вагітності Кветирон XR слід призначати тільки, якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик. У новонароджених, матері яких приймали кветіапін під час вагітності, спостерігалися симптоми відміни препарату.

Ступінь проникнення кветіапіну в грудне молоко невідомий. Тому жінкам необхідно рекомендувати припинити грудне вигодовування немовлят під час прийому Кветирону XR.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

З огляду на основну дію кветіапіну на центральну нервову систему препарат може впливати на види діяльності, що вимагають пильності. Тому пацієнтам не рекомендується керувати автомобілем та користуватися механізмами, поки не буде з'ясовано індивідуальної чутливості до такого впливу.

Спосіб застосування та дози.

Кветирон XR слід застосовувати один раз на день, натще (щонайменше за одну годину до вживання їжі). Таблетки слід ковтати цілими, не розламуючи, не подрібнюючи та не розжовуючи їх.

Дорослі.

Для лікування шизофренії та маніакальних епізодів від помірного до тяжкого ступеня при біполярному розладі препарат Кветирон XR слід застосовувати принаймні за 1 годину до прийому їжі. Добова доза на початку терапії становить 300 мг в перший день і 600 мг на другий день. Рекомендована добова доза — 600 мг, однак, якщо це клінічно обґрунтовано, дозу можна підвищити до 800 мг на добу. Дозу слід коригувати в рамках діапазону ефективних доз — від 400 мг до 800 мг на добу — залежно від клінічної відповіді і переносимості. Для підтримуючої терапії при шизофренії немає необхідності у коригуванні дози.

Для лікування депресивних епізодів при біполярному розладі препарат Кветирон XR слід застосовувати перед сном один раз на добу. Загальна добова доза для перших чотирьох днів лікування становить 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) і 300 мг (на 4-й день). Рекомендована добова доза — 300 мг. Не спостерігалось додаткової переваги в групі застосування 600 мг порівняно з групою 300 мг. Доза 600 мг може бути ефективною для окремих пацієнтів. Дози вище 300 мг повинен призначати лікар з досвідом лікування біполярного розладу. Для окремих пацієнтів у разі виникнення проблем, пов'язаних з непереносимістю препарату, можна розглянути питання про зниження дози до мінімальної — 200 мг.

Для попередження наступного епізоду захворювання при біполярному розладі. Для попередження наступних маніакальних, змішаних або депресивних епізодів при біполярному розладі пацієнти, у яких була відповідь на застосування Кветирону XR при невідкладному лікуванні біполярного розладу, повинні продовжувати прийом препарату Кветирон XR у тій самій призначеній дозі увечері. Дозу Кветирону XR можна коригувати в межах діапазону доз від 300 мг до 800 мг/добу, залежно від клінічної відповіді і переносимості кожного окремого пацієнта. Важливо, щоб для підтримуючої терапії застосовувались найнижчі ефективні дози.

Для супутнього лікування депресивних епізодів при депресивних розладах Кветирон XR слід приймати перед сном. Добова доза на початку терапії становить 50 мг у 1-й і на 2-й день та 150 мг — на 3-й і 4-й день. При супутній терапії (з амітриптиліном, бупропіоном, циталопрамом, дулоксетином, есциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертраліном та венлафаксином) антидепресивний ефект спостерігався при дозах 150 та 300 мг/добу та при дозі 50 мг/добу. При більш високих дозах існує підвищений ризик небажаних явищ. Тому лікарю слід переконатись, що для лікування застосовується найнижча ефективна доза, починаючи з 50 мг/добу. Потреба у збільшенні дози зі 150 до 300 мг/добу повинна ґрунтуватись на оцінці стану окремого пацієнта.

Переведення з препарату Кветирон, таблетки з негайним вивільненням діючої речовини. Для зручнішого дозування пацієнтів, яких лікують окремими дозами препарату Кветирон (таблетки з негайним вивільненням діючої речовини), можна перевести на Кветирон XR в еквівалентній загальній добовій дозі, яку приймають один раз на добу. Для забезпечення підтримання клінічної відповіді може бути необхідним період титрування дози.

Пацієнти літнього віку.

Як і інші антипсихотики, Кветирон XR слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку, особливо на початку лікування та підбору дози. Може бути потрібним більш повільне титрування дози препарату Кветирон XR, а добова терапевтична доза може бути нижчою, ніж та, що застосовується молодшим пацієнтам. Середній плазмовий кліренс кветіапіну був знижений на 30–50% у хворих літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами. Лікування пацієнтів літнього віку слід починати з дози 50 мг/добу. Дозу можна збільшувати поступово на 50 мг/добу до досягнення ефективної дози залежно від клінічної відповіді та переносимості лікування у кожного окремого пацієнта. Пацієнтам літнього віку з депресивними епізодами при депресивних розладах прийом слід розпочинати з 50 мг/добу в 1–3-й день, збільшуючи дозу до 100 мг/добу на 4-й день і 150 мг/добу на 8-й день. Потрібно застосовувати найнижчу ефективну дозу, починаючи з 50 мг/добу. Якщо, виходячи з оцінки конкретного пацієнта, необхідне збільшення дози до 300 мг/добу, цього не слід робити раніше ніж через 22 дні лікування.

Порушення функції нирок. Немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки. Кветіапін активно метаболізується у печінці. Тому препарат Кветирон XR слід застосовувати з обережністю пацієнтам з відомими порушеннями функції печінки, особливо протягом початкового періоду підбору дози. Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки слід починати з дози 50 мг/добу. Дозу можна збільшувати з кроком 50 мг/добу до досягнення ефективної дози, залежно від клінічної відповіді та переносимості кожного окремого пацієнта.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Кветирон XR для лікування дітей не досліджувалися.

Передозування.

Повідомлялося про виживання при гострому передозуванні до 30 г кветіапіну. Більшість пацієнтів з передозуванням не повідомляли про побічні явища, або вони повністю одужували від таких явищ. Повідомлялося про смерть у ході клінічного дослідження після передозування 13,6 г кветіапіну. Повідомлення про передозування кветіапіну, що призводили до смерті або коми, або подовження інтервалу QT, були дуже рідкісними.

У пацієнтів з наявним тяжким серцево-судинним захворюванням існує підвищений ризик ефектів передозування (див. розділ “Особливості застосування”).

Загалом, ознаки та симптоми, про які повідомлялося, були наслідком підсилення відомих фармакологічних ефектів препарату, таких як сонливість та седація, тахікардія та артеріальна гіпотензія.

Специфічного антидоту до кветіапіну немає. У разі тяжких ознак слід розглянути необхідність застосування різноспрямованих заходів та інтенсивної терапії, включаючи відновлення та підтримання прохідності дихальних шляхів, забезпечення адекватної оксигенації та вентиляції легень, моніторинг та підтримку діяльності серцево-судинної системи. Оскільки профілактика абсорбції при передозуванні не вивчалася, слід враховувати необхідність промивання шлунка (після інтубації, якщо пацієнт знепритомнів), а також застосування активованого вугілля разом з проносним засобом.

Ретельний медичний контроль та моніторинг повинні тривати до повного одужання пацієнта.

Побічні реакції.

При прийомі кветіапіну найчастіше повідомлялось про такі небажані реакції: сонливість, запаморочення, сухість у роті, астенія легкого ступеня, запор, тахікардія, ортостатична гіпотензія та диспепсія.

Як і стосовно інших антипсихотичних засобів, застосування кветіапіну супроводжувалося збільшенням маси тіла, синкопе, злоякісним нейролептичним синдромом, лейкопенією і периферичними набряками.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія¹, еозинофілія, тромбоцитопенія, нейтропенія¹, анемія, агранулоцитоз.

Порушення з боку імунної системи: гіперчутливість, анафілактична реакція⁶.

Порушення з боку ендокринної системи: гіперпролактинемія¹⁶, гіпотиреоїдизм²², неадекватність секреції антидіуретичного гормону.

Порушення метаболізму та трофіки: посилення апетиту, гіпонатріємія²⁰, цукровий діабет ^{1, 5, 6}, метаболічний синдром.

Порушення з боку психіки: незвичайні сни та нічні кошмари, суїцидальні думки та суїцидальна поведінка²¹, сомнамбулізм та пов'язані з цим реакції, такі як розмови уві сні, розлади харчової поведінки у сні.

Порушення з боку нервової системи: запаморочення¹⁷, сонливість^{2, 17}, головний біль, синкопальний стан^{4, 17}, екстрапірамідні симптоми^{1, 22}, дизартрія, судоми^{1, 17}, епілепсія¹, синдром неспокійних ніг, пізня дискінезія^{1, 6}.

Порушення з боку серцево-судинної системи: тахікардія⁴, ортостатична гіпотензія^{4, 17}, венозна тромбоемболія¹, відчуття серцебиття.

Порушення з боку органів зору: нечіткість зору.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: риніт, диспное.

Порушення з боку травної системи: сухість у роті, запор, диспепсія, дисфагія⁸, блювання, панкреатит, кишкова непрохідність/заворот кишок.

Порушення з боку гепатобіліарної системи: жовтяниця⁶, гепатит⁶.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини: ангіоневротичний набряк⁶, синдром Стівенса-Джонсона⁶, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: рабдоміоліз.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: сексуальна дисфункція, пріапізм, галакторея, набряки молочних залоз, менструальні розлади.

Синдром відміни у новонароджених.

Загальні порушення та стани у місці введення: симптоми відміни (припинення застосування)^1,10, легка астенія, периферичний набряк, дратівливість, злоякісний нейролептичний синдром¹, пірексія, гіпотермія.

Зміни лабораторних показників: підвищення рівнів тригліцеридів у сироватці крові¹¹, підвищення рівня загального холестерину (переважно холестерину ЛПНЩ)¹², зменшення рівня ЛПВЩ холестерину¹⁸, збільшення маси тіла⁹, зниження рівня гемоглобіну²³, підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (АЛТ, AСТ)³, зниження числа нейтрофілів, підвищення глюкози крові до гіперглікемічних рівнів⁷, підвищення рівнів гамма-ГТ³, зменшення кількості тромбоцитів¹⁴, подовження інтервалу QT^1,13,19, підвищення рівнів креатинфосфокінази у крові¹⁵.

(1) Див. розділ “Особливості застосування”.

(2) Сонливість може виникати, як правило, протягом перших двох тижнів лікування і зазвичай зникає при продовженні застосування кветіапіну.

(3) Асимптоматичні підвищення рівнів трансаміназ у сироватці крові (АЛТ, АСТ) або гамма-глутамілтрансферази спостерігались у деяких пацієнтів при застосуванні кветіапіну. Такі підвищення були, зазвичай, оборотними при продовженні лікування кветіапіном.

(4) Як і інші антипсихотичні препарати з блокуючою дією на альфа1-адренергічні рецептори, кветіапін часто може індукувати виникнення ортостатичної гіпотензії, що супроводжується запамороченням, тахікардією, у деяких пацієнтів — синкопе, особливо протягом періоду підбору початкової дози (див. розділ “Особливості застосування”).

(5) Дуже рідко повідомлялося про загострення наявного цукрового діабету.

(6) Визначення частоти небажаних реакцій базується лише на постмаркетингових даних застосування кветіапіну у лікарській формі зі швидким вивільненням.

(7) Рівень глюкози у крові натще > 126 мг/дл (> 7,0 ммоль/л) або рівень глюкози у крові не натще > 200 мг/дл (> 11,1 ммоль/л), як мінімум, в одному випадку.

(8) Зростання частоти виникнення дисфагії при застосуванні кветіапіну порівняно з плацебо спостерігалось тільки у ході клінічних досліджень біполярної депресії.

(9) Ґрунтується на > 7% збільшенні маси тіла порівняно з початковим. Виникає переважно протягом перших тижнів лікування.

(10) Симптоми відміни, які спостерігались найчастіше у ході короткочасних плацебо-контрольованих клінічних досліджень монотерапії, в яких оцінювали симптоми відміни: безсоння, нудоту, головний біль, діарею, блювання, запаморочення і дратівливість. Частота виникнення таких реакцій виражено зменшувалась через 1 тиждень після припинення лікування.

(11) Тригліцериди > 200 мг/дл (> 2,258 ммоль/л) (пацієнти віком > 18 років) або > 150 мг/дл (1,694 ммоль/л) (пацієнти віком < 18 років) принаймні під час одного обстеження.

(12) Холестерин > 240 мг/дл (> 6,2064 ммоль/л) (пацієнти віком > 18 років) або > 200 мг/дл (5,172 ммоль/л) (пацієнти віком < 18 років) принаймні під час одного обстеження. Підвищення рівня ЛПНЩ холестерину > 30 мг/дл (0,769 ммоль/л) спостерігалось дуже часто. Середня величина зміни серед пацієнтів, у яких відзначено підвищення, становила 41,7 мг/дл (> 1,07 ммоль/л).

(13) Див. текст нижче.

(14) Тромбоцити < 100 x 10⁹/л як мінімум в одному випадку.

(15) Виходячи з повідомлень клінічних досліджень про побічні реакції, підвищення рівнів креатинфосфокінази у крові не пов'язані зі злоякісним нейролептичним синдромом.

(16) Рівні пролактину (пацієнти у віці > 18 років): > 20 мкг/л (> 869,56 пкмоль/л) чоловіки; > 30 мкг/л (> 1304,34 пкмоль/л) жінки — в будь-який час.

(17) Може призводити до падіння.

(18) ЛПВЩ холестерин: < 40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у чоловіків; < 50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у жінок у будь-який час.

(19) Тривалість інтервалу QT від < 450 мсек до ≥ 450 мсек із збільшенням на ≥ 30 мсек.

(20) Зсув від > 132 ммоль/л до ≤ 132 ммоль/л принаймні під час одного обстеження.

(21) Про випадки суїцидальних думок та суїцидальної поведінки повідомлялось під час терапії кветіапіном пролонгованої дії або одразу після припинення лікування.

(22) Див. розділ “Фармакодинамічні властивості”.

(23) Зниження рівня гемоглобіну до ≤ 13 г/дл (8,07 ммоль/л) у чоловіків, ≤ 12 г/дл (7,45 ммоль/л) у жінок принаймні під час одного обстеження спостерігалось у 11% пацієнтів, які приймали кветіапін в усіх дослідженнях, включаючи відкриті продовження досліджень. Для цих пацієнтів середнє максимальне зменшення рівня гемоглобіну у будь-який час становило 1,5 г/дл.

При застосуванні нейролептиків дуже рідко повідомлялося про випадки подовження інтервалу QT, вентрикулярної аритмії, раптової смерті, зупинки серця та поліморфної шлуночкової тахікардії, і такі ефекти вважаються класоспецифічними.

При лікуванні шизофренії загальна частота виникнення екстрапірамідних побічних явищ становила 7,5% для кветіапіну пролонгованої дії, 7,7% для кветіапіну зі швидким вивільненням та 4,7% для плацебо без доказів залежності від дози. Частота виникнення окремих екстрапірамідних побічних явищ (таких як акатизія, екстрапірамідні порушення, тремор, дискінезія, дистонія, збудженість та ригідність м'язів) була зазвичай низькою та не перевищувала 3% у будь-якій із груп лікування.

Лікування кветіапіном асоціювалося з незначним дозозалежним зниженням рівнів тиреоїдного гормону, особливо загального Т₄ та вільного Т₄. Зниження загального та вільного Т₄ було максимальним протягом перших двох-чотирьох тижнів лікування кветіапіном без подальшого зниження при довготривалому лікуванні. Майже в усіх випадках припинення лікування кветіапіном асоціювалося з відновленням рівнів загального та вільного Т₄ незалежно від тривалості лікування. Менші зниження рівнів загального Т₃ та оборотного Т₃ спостерігалися лише при вищих дозах. Рівні тироксинозв'язуючого глобуліну (TBG) залишалися незміненими, та загалом відповідні підвищення тиреотропного гормону (TSH) не спостерігалися. Це вказує на те, що кветіапін не спричиняє клінічно значимого гіпотиреозу.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

по 10 таблеток у блістері; по 1 або 3, або 6 блістерів в картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ТОВ «Фарма Старт», Україна.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 03124, м. Київ, бул. І. Лепсе, 8.